MedUniver Неврология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Шейный остеохондроз
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Дофа-зависимая дистония. Дофа-независимая торсионная дистония

Нами впервые был проведен мутационный скрининг гена ГЦГ-1 в российских семьях с дофа-зависимой дистонией [Маркова Г.Д. и др., 2000; Illarioshkin S. et al., 1998]. Нами выявлены 5 точковых мутаций в гене ГЦГ-1, четыре из которых являются новыми и не описанными ранее в других популяциях.

Таким образом, наши данные подтверждают мнение других авторов об уникальном характере мутаций в абсолютном большинстве случаев аутосомно-доминантной дофа-зависимой дистонии. Наиболее общепринятым подходом является проведение SSCP-анализа отдельных экзонов гена с последующим прямым секвенированием образцов с аномально подвижными фрагментами ДНК.

Учитывая сравнительно небольшой размер кодирующей области гена (6 коротких экзонов), некоторые исследователи предпочитают проводить непосредственное секвенирование всей кодирующей области, не прибегая к SSCP-анализу.

Данный факт принято объяснять генетической гетерогенностью данной формы дистонии либо возможной локализацией повреждений в некодирующих участках ГЦГ-1 (промоторная зона, интронные мутации с нарушениями сплайсинга и др.) [Furukawa Y., Kish S., 1999]. По нашим данным, в российских семьях с несомненным аутосомно-доминантным наследованием болезни мутации в гене ГЦГ-1 обнаруживаются более чем в 80% случаев. Напротив, в спорадических случаях и при возможном аутосомно-рецессивиом наследовании дофа-зависимой формы дистонии мутации ГЦГ-1 крайне редки. Это позволяет склониться в пользу точки зрения о роли других генов в развитии основной части спорадических и аутосомно-рецессивных случаев дофа-зависимой дистонии.

Мы наблюдали больных, у которых единственным проявлением носительства мутантного гена ГЦГ-1 была непостоянная эквиноварусная поза стоп (главным образом, при ходьбе) либо изолированный статокинетический тремор рук [Markova E. et al., 1999]. Таким образом благодаря ДНК-тестированию стало понятным, что клинические проявления дофа-зависимой дистонии являются чрезвычайно вариабельными, а диагностические рамки данной формы наследственной дистонии - весьма широкими. Это позволяет говорить о гораздо более высокой пенетрантности мутантного гена дофа-зависимой дистонии, чем традиционно цитируемая цифра 35-40% [Nygaard T. et al., 1988]. В последних работах авторы включали в сегрегационный анализ всех выявленных носителей мутаций в гене ГЦГ-1, имеющих даже минимальные клинические проявления: в результате значение пенетрантности гена оказалось равным 80-100% [Stemberger D., et al., 1998], что близко и к нашей оценке (>70%).

торсионная дистония

Дофа-независимая торсионная дистония

Многократное возникновение одной и той же мутации у различных больных является сравнительно редким феноменом в клинической нейрогенетике. При дофа-независимой дистонии это связано с существованием в гене DYT1 тандемного 24-нуклеотидного повтора в виде двух не полностью гомологичных копий, включающих GAG-димер; делеция первого GAG-элемента данного димера приводит к существенному повышению степени гомологии соседних повторов, «провоцируя» возникновение данной мутации [Klein С. et al, 1998(a)].

В нейрогенетическом отделении НИИ неврологии РАМН в 1998-2000 it. обследовано 46 больных с различными клиническими вариантами дофа-независи-мой дистонии, включая как семейные, так и спорадические случаи заболевания [Миклина Н.И., 1999; Маркова Е.Д. и др., 2000; Slominsky P. et al., 1999]. Обобщенный анализ результатов тестирования больных на носительство делеции GAG в гене DYT1 представлен на рис. 54. Суммарно данная мажорная делеция выявлена нами у 28 больных из 18 семей (69,2% обследованных российских семей с дофа-независимой дистонией). Как видно на рис. 54, большинство случаев с идентифицированной делецией составляет классическая генерализованная дофа-нечувствительная дистония с ранним началом симптомов (55%) и фокальная дистония конечностей (36%), а у небольшой части носителей мутации заболевание манифестировало в виде атипичных «стертых» форм (9%). В группе больных с отрицательными результатами ДНК-диагностики генерализованная дистония наблюдалась лишь у 25% больных, тогда как бульшую часть случаев составили фокальные и атипичные формы заболевания.

Делеция GAG приводит к исчезновению сайта рестрикции для рестриктазы BseR, поэтому во многих лабораториях для прямой ДНК-диагностики делеции используется обработка продуктов амплификации ферментом BseRl с последующим электрофорезом ДНК в агарозном геле. По нашему мнению, второй метод прямой ДНК-диагностики болезни является предпочтительным, поскольку он более специфичен и позволяет абсолютно точно диагностировать именно искомый тринуклеотидный GAG-дефект в изучаемой области гена.

Известна особая «смешанная» форма аутосомно-доминантной дистонии, детальное описание которой представлено C.Klein с соавторами. В семьях отмечается неполная пейетрантность му-тантного гена, раннее начало болезни и отсутствие чувствительности к препаратам L-дофа, что сближает данное заболевание с DYT1-ассоциированной дистонией.

В 1997 г. в результате исследования 2 семей с данной формой дистопии ген заболевания (локус DYT6) был локализован на хромосоме 8p21-q22 [Almasy L. et al., 1997]. Таким образом была подтверждена генетическая гетерогенность дофа-печувствительной формы торсионной дистопии. В соответствующих информативных семьях при исключении у больных носительства делеции GAG в гене DYT1 возможен анализ сцепления с локусом DYT6 на 8-й хромосоме и (в случае подтверждения сцепления) - проведение косвенной ДНK-диагностики в группе риска.

- Читать далее "Миоклоническая дистония. Дистония-паркинсонизм"


Оглавление темы "Генетические причины гиперкинезов и тремора":
1. Диагностика хореи Гентингтона. Прямая ДНК-диагностика хореи Гентингтона
2. Исследование гена гентингтина. Мутантный ген Гентингтона
3. Виды хореических гиперкинезов. Подозрение на хорею Гентингтона
4. Дофа-зависимая дистония. Дофа-независимая торсионная дистония
5. Миоклоническая дистония. Дистония-паркинсонизм
6. Гепатолентикулярная дегенерация. Формы гепатолентикулярной дегенерации
7. Ген гепатолентикулярной дегенерации. Диагностика гепатолентикулярной дегенерации
8. Прямая ДНК-диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Пример диагностики гепатолентикулярной дегенерации
9. Эссенциальный тремор. Причины эссенциального тремора
10. Взаимосвязь эссенциального тремора и паркинсонизма. Семейные формы первичного паркинсонизма
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта