Гипокалиемическая форма периодического паралича. Злокачественная гипертермия
Гипокалиемическая форма периодического паралича отличается от гиперкалиемической формы более поздним началом, большей тяжестью и длительностью приступов (от часа до нескольких дней), сниженным уровнем сывороточного калия в момент приступа, а также провоцирующей ролью приема углеводной пищи и физических нагрузок. Тип наследования аутосомно-доминантный. Гипокалиемическая форма периодического паралича вызывается мутациями гена CACNL1A3, котирующего синтез а,-субъединицы дигидропиридин-чувствительного кальциевого канала (хромосома lq31—32) [Bulman D., 1997; Jurkat-Rott K. et al., 1999].
Предполагается, что мутации приводят к уменьшению кальциевого тока внутрь миоцита, в результате чего содержание ионов кальция в саркоплазме не достигает уровня, необходимого для инициации мышечного сокращения. При дисфункции кальциевого канала, кроме того, имеет место компенсаторная аккумуляция ионов калия в клетке в силу инсулин-опосредованной стимуляции натрий-калиевого насоса (что сопровождается гипокалиемией в момент приступа).
Некоторые мутации в указанном гене CACNL1 A3 приводят к развитию самостоятельного аутосомно-доминантного нервно-мышечного заболевания - злокачественной гипертермии. Она характеризуется приступами генерализованной мышечной ригидности, гипертермии, метаболического ацидоза, рабдомиолиза и миоглобинурии, которые провоцируются применением некоторых анестетиков и деполяризующих мышечных релаксантов [Jurkan-Rott К. et al., 1999]. Еще один молекулярный вариант злокачественной гипертермии может быть связан с мутациями в гене саркоплазматического рианодин-чувствительного рецептора кальциевого канала (RYR1) на хромосоме 19ql3.1 [Jurkan-Rott К. et al., 1999].
Известно также несколько дополнительных хромосомных локусов аутосомно-доминантной злокачественной гипертермии. Патофизиологической основой указанных синдромов является активация соответствующего кальциевого канала, вызывающая патологический массивный выброс в цитоплазму мышечного волокна ионов кальция, депонированных в саркоплазматическом ретикулуме; это сопровождается мышечным сокращением и выраженным тканевым гиперметаболизмом с активизацией гликогенолиза, гиперпродукцией лактата, нарушениями окислительного цикла и деструкцией мышечного волокна.
Примером патологии натриевых каналов скелетных мышц, регулируемых активностью никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (н-холинорецепторов), являются врожденные миастенические синдромы. Это гетерогенная группа заболеваний, которые наследуются по аутосомно-доминантному или, реже, аутосомно-рецессивному типу и характеризуются ранней (нередко с рождения) манифестацией миастепоподобного феномена различной степени тяжести и генерализации. Данные заболевания обусловлены мутациями генов, кодирующих а-, (3- и ?-субъединицы мышечного н-холинорецептора (хромосомы 2q и 17р) [Engel A. el al., 1996]. Мутации приводят к нарушению инактивации и «протеканию» сопряженного с рецептором натриевого канала, что сопровождается повреждением концевой пластинки вследствие переизбытка катионов в постсинаптической области. Кроме того, нарушается порог безопасности нервно-мышечной передачи в условиях «блока деполяризации», связанного с суммированием пролонгированных потенциалов концевой пластинки в ответ на обычную физиологическую стимуляцию [Engel A. et al., 1996].
При указанных формах наследственных миотоний, пароксизмальных миоплегий, врожденной миастении, злокачественной гинертермии и близких к ним нервно-мышечных заболеваний принципиально возможна прямая ДНК-диагностика с помощью стандартных подходов мутационного скрининга. На практике, однако, ДНК-диагностика данных заболеваний пока не получила широкого распространения. Это связано с их относительной редкостью, сложностью мутационного поиска в генетически гетерогенных группах, а также доступностью рутинных и достаточно надежных лабораторно-инструментальных тестов (электромиография и др.); в то же время диагностика конкретной молекулярной формы в рамках указанных групп заболеваний пока не имеет существенного клинического значения для выбора тактики лечения или определения прогноза.