Большое число наследственных нервно-мышечных заболеваний в соответствии с характером первичного молекулярного дефекта может быть отнесено к каналопатиям - заболеваниям, обусловленным мутациями генов ионных каналов [Bulman D., 1997; Turkat-Rott К. et al., 1999]. Само представление о каналопатиях в неврологии было в значительной степени связано с изучением именно нервно-мышечных заболеваний, поскольку поперечно-полосатая мышца относится к возбудимым тканям, нормальное функционирование которых определяется в первую очередь взаимодействием трансмембранных ионных потоков и состоянием ионных каналов.
Патология мышечного хлорного канала, обусловленная точковыми мутациями гена хлорного канала (CLC-1) на хромосоме 7q35, лежит в основе развития 2 аллельных форм наследственной миотонии - аутосомно-доминантной врожденной миотонии Томсена и аутосомно-рецессивной генерализованной миотонии Бекера [Koch M. et al., 1992]. Обе формы характеризуются нарушением механизмов релаксации скелетных мышц после их сокращения (миотоническая реакция) в связи со снижением проводимости мышечной мембраны для ионов хлора, в норме обеспечивающих стабилизацию мембранного потенциала покоя после акта сокращения. Форма Бекера является более тяжелой и обычно сопровождается постепенным развитием постоянной мышечной слабости даже вне миотоиических приступов.
С современных позиций более тяжелое течение миотонии Бекера может быть объяснено гомозиготностью по мутациям гена хлорного канала (т.е. двойной дозой мутантного гена).
Ряд других аутосомно-доминантных миотонических синдромов - врожденная парамиотония Эйленбурга, калий-индуцируемая и ацетазол-чувствительная миотония, периодический парамиотонический паралич -связаны с мутациями одного и того же гена а4-субъединицы мышечного натриевого канала (SCN4A) на хромосоме 17ql3 [BulmanD, 1997; Kaplan J., Fontaine В., 1998]. Последняя из упомянутых форм (периодический парамиотонический паралич) с клинической точки зрения представляет собой как бы «переходный» синдром между миотониями и периодическим параличом.
Более того, одна из классических форм периодического паралича -гиперкалиемическая форма - также обусловлена мутациями в гене SCN4A [Bulman D., 1997]. Для гиперкалиемической формы периодического паралича характерны манифестирующие в детском возрасте кратковременные приступы вялого паралича скелетных мышц (провоцируемые, в частности, холодом или отдыхом после физической нагрузки), которые сопровождаются повышением уровня калия в сыворотке крови; у ряда больных в межприступном периоде выявляются симптомы миотонии век, языка и дистальных мышц рук. Таким образом, повреждения а4-субъединицы мышечного натриевого канала ответственны за целый спектр аллельных частично сходных нервно-мышечных заболеваний - от чистых миотонических синдромов до периодических параличей с миотоническими феноменами.
Патофизиологической основой данных синдромов является нарушение инактивации (закрытия) натриевого канала, в результате чего имеет место патологическая «утечка» натриевого тока в клетку и генерация потенциала действия; при этом сопряженный калиевый ток движется через мембрану в противоположном направлении, с накоплением ионов калия в межклеточном пространстве и последующей гиперкалиемией. Все это приводит к повторным пролонгированным приступам деполяризации мышечной мембраны (миотонический феномен) и, в наиболее тяжелых случаях, к ее длительной рефрактерности (мышечные параличи).