Аутосомно-рецессивные формы невропатий. Диагностика аутосомно-рецессивных невропатий
Демиелинизирующие моторно-сенсорньте невропатии могут наследоваться и по аутосомно-рецессивному типу (СМТ 4). Такие заболевания представляют собой исключительную редкость и описаны в единичных семьях [Harding A., 1995]. При подозрении на аутосомно-рецессивную форму НМСН 1 необходимо тщательное клиническое и электрофизиологическое обследование родителей пробанда с целью исключения у них субклиничсски протекающей невропатии, т.е. для исключения аутосомно-доминатного наследования.
На сегодняшний день известны 7 самостоятельных генетических вариантов аутосомно-рецессивных демиелинизирующих моторпо-сенсорных невропатий - они сцеплены с хромосомами Xq13-21 (СМТ 4А) [Ben Othmane К. el al., 1993 (а)], I lq23 (СМТ 4В1) [Bolino A. et al, 1996], 11 p 15 (CMT 1B2) [Ben Othmane K. et al., 1999], 5q23-33 (СМТ 4С) II.e Guem E. et al., 1996], 8q24.3 (CMT 4D) [Kalaydjicva L. cl al, 1996], 10q21.1-22.1 (CMT4E) [Warner E. etal., 1998] и 19ql3.1-13.3 (CMT 4F) [Delague V. et al, 2000]. Bсe указанные формы аутосомно-рецессивных демислинизирующих моторно-сенсорных невропатий описаны в семьях с кровнородственными браками. Общими особенностями клинической картины являются более тяжелое течение и частое сочетание с глухотой и атрофией зрительных нервов.
Гены 3 форм аутосомно-рецессивных демиелинизирующих моторно-сенсорных невропатий к настоящему времени идентифицированы. Форма СМТ 4В1 обусловлена мутациями в гене тирозин-фосфатазы (MTMR2), имеющей отношение к белку аксоналы-гого цитоскелета миотубулярину [Bolino A. et al., 2000]; детальные механизмы повреждения асконов периферических нервов при СМТ 4В1 не установлены. Форма СМТ 4Е представляет собой тяжелую врожденную гипомиелинизирующую полиневропатию, обусловленную гомозиготностью по мутациям в гене EGR2 [Warner E. et al., 1998]; как указывалось выше, гетерозиготные мутации в этом же гене являются причиной развития более мягкой аутосомно-доминантной формы демиелинизирующей моторно-сенсорной невропатии.
Наконец, в основе развития СМТ 4D лежат мутации в гене сигнального белка NDRG1, регулирующего процессы роста и дифференцировки шванновских клеток и взаимодействие между шванновскими клетками и аксоном, а также участвующего в поддержании целостности структуры зрелого аксона [Kalaydjieva L. et al., 2000]. Интересно отметить, что ген еще одной формы - СМТ 4F - расположен в том же локусе на хромосоме 19ql3, что и ген, кодирующий белок цитоскелета периаксин, мутации в котором вызывают аутосомно-рецессивный вариант синдрома Дежерина-Сотта.
Весьма вероятно, таким образом, что СМТ 4F и указанный вариант синдрома Дежерина-Сотта являются аллельными заболеваниями.
В связи с тем, что четкие фенотипические различия между отдельными формами аутосомно-рецессивных демиелинизирующих моторно-сенсорных невропатий (за исключение СМТ 4Е) отсутствуют, прямая ДНК-диагностика данных заболеваний возможна только после обнаружения достоверного сцепления с соответствующими хромосомами. При развитии тяжелого аутосомно-рецессивного варианта гипомиелинизирующей полиневропатии, проявляющейся с момента рождения ребенка, можно диагностировать форму СМТ 4Е и предпринять исследование гена EGR2, которое проводится стандартными методами мутационного скрининга.
В остальных случаях при обследовании больших информативных родословных возможно проведение анализа генетического сцепления с маркерами из соответствующих локусов и в случае подтверждения высокого Лод-балла- проведение косвенной ДНК-диагностики у членов семьи из группы риска.
