Окулофарингеальная форма миодистрофии представляет собой миодистрофию позднего возраста, обычно манифестирующую на 6-м десятилетии жизни. В большинстве случаев тип наследования болезни аутосомно-доминантный; описаны единичные семьи с аутосомно-рецессивной передачей окулофарингеальной ПМД [Tome F., Fardeau M., 1994]. Заболевание клинически характеризуется развитием прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных отделов конечностей, расстройствами глотания и фонации, птозом, нарушением движений глазных яблок и (на поздней стадии) слабостью лицевой мускулатуры, а патоморфологически-миодистрофическими изменениями указанных групп скелетных мышц и появлением патогномоничных филаментозных внутриядерных включений в мышечных подокнах [Tome F., Fardeau M., 1994; Emery A., 1998].
Ген окулофарингеальной миодистрофии на хромосоме llq 11.2—13 ответственен за синтез ядерного белка РАВP2, служащего фактором полиаденилирования мРНК. У всех больных окулофарингеальной ПМД в мутантном гене обнаруживается увеличение числа копий тринуклеотидных повторов GCG в 1-м экзоне гена: в норме ген содержит 6 тандемных копий повторов GCG, кодирующих полиаланиновый участок в N-терминальной области белка, тогда как у больных число повторов в мутантном гене увеличено до 8-13 копий [Brais B.et al., 1998; Grewal R. etal., 1999;Mirabella M. et al., 2000].
Предполагается, что удлинение полиаланинового участка белка РАВР2 приводит к олигомеризации мутантных белковых молекул, что и лежит в основе образования внутриядерных филаментозных включений. В нормальной популяции у 2% лиц на одной из хромосом обнаруживается «промежуточный» аллель гена, имеющий 7 повторов GCG, наличие которого в гетерозиготном состоянии не сопровождается каким-либо симптомами. Однако у гомозиготных носителей аллеля (GCG) развивается клиника окулофарингеальной ПМД, причем в таких семьях имеет место аутосомно-рецессивный тип наследования болезни [Brais et al., 1998].
Гомозиготность по более длинным GCG-повторам (т.е. двойная доза заведомо мутантного аллеля) характеризуется развитием более тяжелой клинической картины и более ранним дебютом симптомов (в среднем на 18 лет раньше чем у гетерозиготных носителей мутации) [Blumen S. et al., 1999].
Таким образом, с точки зрения мутационного механизма окулофарингеальная ПМД является уникальным заболеванием с двух точек зрения: во-первых, при этой форме миодистрофии имеет место наиболее короткая экспансия повторов по сравнению со всеми другими «тринуклеотидными» заболеваниями; во вторых, различная по тяжести, но одинаковая по характеру мутация в одном и том же гене может служить причиной развития как аутосомно-доминантной, так и аутосомно-рецессивной формы болезни.
Открытие гена РАВР2 и универсального типа мутации в нем позволяет проводить сравнительно простую и достоверную прямую ДНК-диагностику окулофарингеальной мышечной дистрофии, основанную на амплификации тринуклеотидного участка гена с помощью ПЦР. Выявление «промежуточного» ПЦР-продукта с 7 повторами GCG является диагностически значимым в том случае, если оба аллеля имеют такой размер либо второй аллель является заведомо мутантным (>8 повторов GCG).
