Стимуляторы дофаминергических рецепторов. Дофаминергическая теория шизофрении
Препараты, обладающие стимулирующим действием на дофаминергические рецепторы, различаются по степени выраженности психотомиметического эффекта. Эти различия связаны, по мнению Энгриста, Томсона и Гершона, с преобладанием пресинаптического или постсинаптического действия психотоми-метиков на дофаминергический нейрон. Препараты преимущественно пресинаптического действия обладают более сильным пси-хотомиметическим потенциалом. Препараты же с преобладанием постсинаптического действия, возможно, стимулируют обратное торможение пресинаптических структур, благодаря чему достигается эффект самоограничения этой стимуляции. В то же время препараты постсинаптического действия являются более специфическими агонистами дофамина (апоморфин, препарат ЕТ-495 и др.).
Известно, что амфетамины стимулируют не только дофаминергические, но и норадренергические нейроны. 1-Дофа в большей степени стимулирует дофаминерги-ческие системы, чем норадренергические. В то же время этот препарат оказывает влияние на серотонинергические системы. Предполагается, что некоторые эффекты 1-дофа могут быть связаны с изменением метаболизма серотонина.
Препараты, оказывающие избирательное стимулирующее действие на дофаминергические рецепторы, проявляют менее выраженный психотогенный эффект. Эти данные противоречат гипотезе о дофаминергической природе шизофрении, но не исключают ее, так как различия в степени психотогенного эффекта тех или иных стимуляторов дофаминергических рецепторов могут быть связаны с особенностями механизма их действия.
Вопрос о том, почему у одних больных развивается нейролептический паркинсонизм, а у других пациентов, получающих с той же целью тот же препарат в аналогичных дозах, он не развивается, пока не удалось решить в полной мере. По-видимому, существуют какие-то дополнительные факторы, определяющие возникновение лекарственного паркинсонизма. Специальные поиски таких факторов пока не привели к успеху.
Тяжесть психотической симптоматики перед началом лечения нейролептиками не коррелирует с уровнем экскреции дофамина и потому не может служить прогностическим симптомом в отношении появления экстрапирамидных побочных расстройств. Кататонические проявления перед началом лечения также не позволяют предсказать возникновение лекарственного паркинсонизма. Между тем наличие перед началом лечения тремора чаще отмечалось у тех больных, у которых в дальнейшем обнаруживались признаки лекарственного паркинсонизма. Каких-либо сдвигов в метаболизме дофамина, которые бы коррелировали с выраженностью психотической симптоматики (по данным теста MMPI) у больных шизофренией, обнаружить не удалось.
Экспериментальные поиски новых подтверждений дофаминергической концепции шизофрении не прекращаются до сих пор.
Начиная с 1971 г. «дофаминергическая» концепция шизофрении не без успеха разрабатывается американскими нейрофизиологами Стейном и Уайзом. Их концепция сводится к следующему. В основе шизофренического процесса лежит генетически обусловленный дефект фермента дофамин-бета-гидроксилазы (ДБГ), обеспечивающего последнее звено превращения дофамина в норадреналин. Вследствие дефицита ДБГ возникают недостаточность норадреналина и избыток дофамина в катехоламинергических синапсах.
При последующем разрушении дофамина образуется 6-гидроксидофамин (6-ОДА) — эндогенный токсический метаболит, который поражает норадренергические структуры мозга, тесно связанные с мотивационными механизмами вознаграждения и удовольствия (система «reward» преимущественно в зоне медиального переднемозгового пучка, в области locus coeruleus, нейронов ретикулярной формации ствола мозга, гипоталамуса, лимбической системы, лобной коры), а также вызывает дисбаланс в соотношении норадреналина и серотонина.
Косвенным подтверждением этой теории являются неоднократно описанные психозы, неотличимые от шизофрении и возникающие при передозировке антабуса — ингибитора дофамин-гидроксилазы.
