Амфетаминовые психозы. Аналоги дофамина при шизофрении
В литературе имеется достаточно много описаний «амфетаминовых психозов». Клинически эти психозы иногда неотличимы от острой параноидной шизофрении, что может служить причиной диагностических ошибок. Неслучайно было предложено использовать амфетаминовые психозы в качестве лекарственной модели шизофрении.
Существуют указания, что среди больных шизофренией, лечившихся фенотиазинами, паркинсонизм встречается более чем в 5 раз чаще, чем в общей популяции: соответственно у 8,2 на 1000 больных шизофренией и у 1,5 на 1000 человек общей популяции. В то же время среди больных паркинсонизмом, лечившихся с помощью 1-дофа, у 3,6% обнаруживаются побочные эффекты в виде «психозов», обманов чувств и паранойи.
Еще в 1963 г. было высказано предположение, что механизм действия фенотиазинов связан с их блокирующим влиянием на дофаминергические рецепторы. Ряд исследователей поддерживают дофаминергическую концепцию шизофренического психоза.
Указанная гипотеза объясняла тот факт, что фенотиазины, блокируя дофаминергические рецепторы, обладают антишизофреническими свойствами, с одной стороны, и способствуют проявлению экстрапирамидных побочных симптомов — с другой. На основании того твердо доказанного положения, что терапевтическое действие фенотиазинов при шизофрении связано с блокадой центральных дофаминергических рецепторов, сделан вывод о том, что в патогенезе этого заболевания имеет место гиперактивность центральных дофаминергических систем.
Резерпин и нейролептики, снижая дофаминергическую активность в мозге, приводят к нарушению баланса между дофаминергическими и холинергическими системами за счет преобладания активности последних. Относительное преобладание холинергической активности в некоторых отделах мозга может иметь значение в генезе паркинсонического синдрома.
По мнению Стиммела, те нейролептики, которые наряду с блокированием дофаминергических рецепторов проявляют выраженную антихолинергическую активность, не вызывают заметных паркинсонических симптомов (например, клозапин).
Высвобождение дофамина в стриарной ткани, наступающее в ответ на электрическую стимуляцию, тормозится введением нейролептиков. Кроме того, показано, что у больных шизофренией связывание меченых атомов галоперидола мозговой тканью увеличено почти на 40%, что, по-видимому, свидетельствует о повышении функциональной активности дофаминергических рецепторов мозга при этом заболевании.
Следует также упомянуть о так называемых аналогах дофамина, или ложных медиаторах («фальшь»-медиаторы), которые неоднократно обнаруживались в жидких средах организма больных шизофренией.
Еще в 1952 г. было высказано предположение об участии в генезе шизофрении нарушения метаболизма катехоламинов, в частности образования и накопления в мозге продукта превращения дофамина — 3,4-диметоксифенилэтиламина (ДМФЭА), который по своему химическому строению является предшественником мескалина и сам по себе является галлюциногеном.
ДМФЭА обнаруживается в мозге больных шизофренией и отсутствует у здоровых лиц. Однако эти находки пока еще не подтверждены с достаточной надежностью другими исследователями. Не было найдено корреляций между присутствием ДМФЭА в моче и клиническим состоянием, длительностью заболевания и рецидивов у больных шизофренией.
Другой «ложный» метаболический путь превращения дофамина связан с образованием тетрагидроизокринолина (ТИКВИ), который также обладает медиаторно-подобными свойствами. Предполагается, что ТИКВИ образуется в организме млекопитающих из дофамина и эндогенных альдегидов. Считается, что концентрация ТИКВИ в мозге обычно достигает 1% (от всех эндогенных катехоламинов), однако при наличии высокой степени сродства к рецептору эта концентрация может быть достаточной для обеспечения фармакологического эффекта.
