Заболевание описано G. Medes в 1932 г.
Первичный молекулярный дефект — снижение активности р-гидроксифенилпировиноградной оксидазы печени. Патогенез заболевания обусловлен накоплением в крови тирозина и токсическим действием на ткани мозга, почек, печени дериватов его метаболизма: гидроксифенилуксусной, альфа-фенилмол очной, альфа-фенилпировиноградной кислот.
Заболевание проявляется на 1-м году жизни ребенка. Описано 2 клинических варианта тирозиноза с острым и хроническим течением.
Основными симптомами остро текущего заболевания являются прогредиентный судорожный синдром с рождения в сочетании с рвотой, поносом; появляются отеки, формируется гепатоспленомегалия. Ребенок резко отстает в физическом развитии, присоединяются симптомы вит. D-резистентного рахита. Общее тяжелое соматическое состояние сочетается нередко с задержкой психического развития — ребенок вялый, малоактивен, плохо реагирует на окружающее. Тяжесть состояния усугубляется почечной недостаточностью, водно-солевым дисбалансом и недостаточностью дезинтоксикационной функции печени. В недиагностированных случаях острого течения тирозиноза смерть наступает в 1-м полугодии жизни ребенка вследствие отека легких, мозга и недостаточности печени.
Тирозиноз с подострым и хроническим течением на 1-м году жизни проявляется рахитоподобными изменениями костей, умеренной гепатоспленомегалией, почечной недостаточностью. Характерно отставание показателей роста и массы. Неврологические симптомы нередко включают умеренную гипотонию, гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Нередко описывают гиперпигментацию кожи, иногда желтоватое окрашивание ногтевых лож.
Диагноз ставится на основании повышения содержания в крови тирозина более 0,03 г/л и концентрации его производных в биологических жидкостях. Широко используются с этой целью микробиологические тесты и тонкослойная хроматография.
Заболевание следует дифференцировать от нарушений обмена других аминокислот, синдромов нарушения кишечного всасывания, вит.— D-резистентного рахита, обширной группы гепатолиенальных синдромов, нейроинфекций.
Лечение тирозинемии состоит в назначении диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, так как обмен этих аминокислот находится в тесной взаимосвязи. Потребность растущего организма ребенка в тирозине составляет 25—40 мг/кг массы тела, а содержание этой аминокислоты в крови не должно превышать 0,015—0,02 г/л. Дефицит других аминокислот в рационе может быть покрыт за счет препаратов типа цимограна. В последующем в диету вводят фрукты, пшеничную, кукурузную или рисовую муку, молоко, сахар. В общем примерно 20% калоража в диете обеспечивается малокалорийным белком, 25% — жиром, 55% — углеводами. Дополнительно назначают минеральные смеси, витамин D (10 000-20 000 ME).
Своевременное лечение дает положительные результаты, поэтому важно с помощью скринирующей программы диагностировать дефект до появления клинических симптомов. Предпринимаются попытки антенатальной диагностики поражения плода исследованием аминокислот амниотической жидкости.
Аргининянтарная аминоацидурия
Заболевание описано J. Allan в 1958 г. Первичным молекулярным дефектом является энзиматический блок в цикле синтеза мочевины вследствие отсутствия аргининсукциназы, участвующей в расщеплении аргининянтарной кислоты. В дальнейшем у больных отмечается характерное печальное выражение лица, отставание в нервно-психическом развитии, ломкость и сухость волос, растущих пучками.
Заболевание следует дифференцировать от других нарушений аминокислотного обмена, болезни Гоше, болезни Нимана—Пика, внутричерепной родовой травмы, кишечных и нейроинфекций.
Предприняты попытки лечения заболевания диетой с ограничением белка и аргинина. Показаны симптоматическая терапия, применение глютаминовой кислоты, натрия бикарбоната.
Гомоцистинурия
Заболевание описано N. Carson и Н. Neil в 1962 г. Частота в популяции новорожденных — 1 : 50 000 — 1 : 100 000.
Она может быть обусловлена дефицитом фермента цистатионинсинтетазы, нарушениями метаболизма циано-кобаламина, дефицитом N-метилентетрагидрофолат редуктазы. В первом случае в мозговой ткани и печени больных активность цистатионинсинтетазы может быть снижена или полностью отсутствует. В любом случае происходит накопление метионина и гомоцистина в крови и тканях, а также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Страдает также обмен соединительной ткани, нарушается синтез кислых мукополисахаридов (гликозамингликанов).
В веществе мозга определяются очаги некроза и глиоза, иногда спонгиозная дегенерация. В определенных случаях находят жировое перерождение печени.
Клинические симптомы появляются в раннем возрасте. В первую очередь у детей отмечается задержка психомоторного развивития. Токсическое воздействие на нервную систему приводит к нарушению тонуса мышц (спастичность, реже мышечная гипотония), судорожным состояниям, гиперкинезам, вегетативным расстройствам. Нередко отмечаются также катаракта, глаукома. Характерен марфаноподобный синдром — арахнодактилия, длинные конечности, костно-суставные нарушения (кифосколиозы, деформации грудной клетки, плоскостопие, склонность к переломам и анкилозированию суставов, остеопороз), подвывих хрусталика, миопия. Больные обычно светловолосые, голубоглазые. Могут отмечаться телеангиэктазии, краснота кожи в области скуловых дуг, нередко тромбозы вен, артерий среднего калибра.
Для диагностики гомоцистинурии используют хромотографию аминокислот крови и мочи, высоковольтный электрофорез аминокислот. В крови, ликворе и моче обнаруживается большое количество метионина и гомоцистина. Положителен экспресс-тест с цианид-нитропруссидом на присутствие в моче серусодержащих аминокислот. Диагностическими тестами могут служить также отсутствие повышения содержания неорганического фосфата в моче при нагрузке метионином и его нормальное повышение при нагрузке цистином.
Гомоцистинурию следует дифференцировать от синдрома Марфана, последствий внутриутробной асфиксии и нейроинфекций, родовой травмы, других нарушений объема аминокислот.
Патогенетическое лечение состоит в назначении диеты, обогащенной цистином и лишенной метионина. Ограничивают продукты животного происхождения, богатые метионином (мясо, рыба и др.). Отмечен некоторый эффект от применения пиридоксина, стимулирующего другие пути метаболизма серусодержащих аминокислот, особенно при тех формах заболевания, при которых не страдает интеллект.
Лечение наиболее эффективно, если начато в доклинической стадии заболевания. Ранней диагностике способствует программа тотального скрининга. Эффективность диагностики может быть повышена выявлением гетерозиготных носителей генов гомоцистинурии, у которых в стимулированных ФГА фибробластах кожи растущих in vitro, а также в биоптатах печени может быть снижена активность цистатионинсинтетазы. О наличии гетерозиготности можно судить и по концентрации гомоцистина и цистеингомоцистиндисульфида в плазме крови после нагрузки L-метионином. Предпринимаются также попытки антенатальной диагностики заболевания исследованием аминокислот амниотической жидкости и обнаружением нарушения обмена мукополисахаридов в амниотических клетках.
