Противоопухолевые лекарственные средства. Алкилирующие лекарственные средства
Одной из основных целей работы химиков, токсикологов и фармакологов в течение длительного времени являлось получение соединений, характеризующихся высокой противоопухолевой активностью и малой токсичностью с учетом побочного действия на организм. Токсичность азотистых ипритов и их производных для животных и человека достаточно высокая.
2-Хлорэтилдиэтиламин. В опытах на крысах при внутримышечном введении ЛД50 = 17 мг/кг. Возникают беспокойство, нарушения деятельности высших отделов нервной системы, затруднение дыхания, раздражение слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей; при действии на кожу — гиперемия и образование пузырей.
После открытия эмбихина и внедрения его в клиническую практику (40—60-е годы) было испытано большое количество производных бис(2-хлорэтил)амина: новэмбихина, сарколизина, допана, лофенала, 4-хлорбутина, пафенцина, циклофосфана и других препаратов, которые применялись при различных формах злокачественных новообразований. В свое время была сформулирована концепция о том, что в молекулу аналогов азотистого иприта целесообразно вводить группировки, выполняющие "рецептофильные" (транспортные) функции, в частности в виде остатков гидрофобных аминокислот. На первых этапах не были получены положительные результаты. Однако широкое их применение в клинической медицине было ограничено.
Алкилирующие противоопухолевые препараты, содержащие группы этиленимина, алкилируют нуклеиновые основания ДНК, нарушая их структуру и функции. Подобно ипритом, бисалкилирующие соединения обладают радиомиметическим действием и выраженной токсичностью для млекопитающих В качестве примера приведены данные по трис(этиленимино)фосфату и его тиоаналогу.
Трис(этиленимино)фосфиноксид, ТЭФ. Действие на организм подобно действию ипритов. В опытах на овцах при пероральном введении в дозе 50 мг/кг — гибель в первые сутки. Доза 5 мг/кг при повторных введениях вызывает гибель через 7—9 введений. Отмечается снижение количества лейкоцитов, в первую очередь лимфоцитов. При вскрытии наблюдаются дистрофические изменения в лимфатических узлах и костном мозге. С лечебными целями применяется под врачебным контролем.
Тиофосфамид-три(этиленимино), тиофосфамид, ТиоТЭФ. Подобно другим бисалкилирующим соединениям взаимодействует с ДНК и нарушает митозы в быстро делящихся, в том числе опухолевых, тканях. Более эффективен в лечебных целях, чем ТЭФ. Применяется при раке яичников, молочной железы и других опухолях. Вводят по 15 мг/кг (в виде раствора внутримышечно или внутривенно) обычно через день. Курс лечения 150—200 мг. В ходе лечения проводится контроль за состоянием крови. Лечение прекращают при снижении количества лейкоцитов до 3000 и тромбоцитов до 100 000 в 1 мкл крови.
Помимо тиофосфамида, исследовались и другие соединения, содержащие этилениминовые группы: бензо, фторбензотэф, дийодбензотэф, дипин и другие препараты, которые нашли применение при различных злокачественных опухолях (молочная железа, гортань и др.), и метастазах опухолей.