MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Влияние алкилирующих соединений на ядра клеток. Мишени алкилирующих соединений

Рассмотрим в качестве примера механизм гидролиза аналога азотистого иприта — бис(2-хлорэтил)метиламина — "эмбихина". Эти реакции можно рассматривать как реакции нуклеофильного замещения у атома углерода, находящегося в р-положении к атому азота (или серы) по типу SN2-механизма. Скорость гидролиза растворенного иприта при избытке воды высокая: среднее время гидролиза иприта при 25 С — 8,5 мин в дистиллированной воде и 60 мин в морской. Высокая гидролитическая устойчивость иприта связана не с низкой реакционной способностью растворенного иприта, а с его низкой растворимостью в воде (0,07 %).

Изучение механизмов реакции показало, что гидролиз аналога азотистого иприта эмбихина проходит через образование промежуточных этйлениминовых структур, которые взаимодействуют с водой при большой скорости:

алкилирующие соединения

В данном случае отмечается SN1-механизм, при котором образование этиленаммониевых структур является стадией, определяющей скорость реакции. Аналогичным образом установлена возможность образования этиленнсульфониевых структур и в случае серного иприта.

Образование подобных структур зависит от электронных и пространственных эффектов других заместителей у атома азота (серы), что определяет филирующие свойства подобных соединений.

Накопленные в середине 50-х годов данные о высокой реакционной способности структур, содержащих этилениминные группы, были использованы при синтезе противоопухолевых препаратов.

Выше были рассмотрены основные типы алкилирующих соединений и взаимодействие их с нуклеофильными реагентами. Скорость подобных реакций различается на порядки в зависимости от строения алкилирующих соединений, нуклеофильных реагентов и условий реакции (температура, рН, природа растворителя и другие факторы). Исследованию этих процессов посвящены многие работы в области химии и токсикологии алкилирующих соединений.

алкилирующие соединения

Мишени алкилирующих соединений

Под биохимическими мишенями в токсикологии обычно понимают молекулярные структуры — ферменты, рецепторы.

Основные биомишени алкилирующих соединений — аминокислоты, пептиды, белки, нуклеиновые кислоты, липиды и другие биологически важные соединения. Помимо взаимодействия с нуклеофильными группами активных центров, алкилирующие соединения реагируют с группами, не входящими в активные центры ферментов, но имеющие важное значение в поддержании третичной и четвертичной структуры белков. Так, установлено, что с одной молекулой папаина реагирует 17 молекул иприта, из которых большинство реагируют вне активного центра фермента.

При взаимодействии ипритов и других алкилирующих соединений с нуклеиновыми кислотами возможно алкилирование нуклеиновых (как правило, пуриновых) оснований с образованием ониевых соединений. Молекула гуанина алкилируется по атому азота в положении 7 с образованием четвертичного заряженного соединения. В последующем имеет место разрыв N-гликозидной связи с депуринизацией нуклеотида.

В этом состоит молекулярный механизм мутации при действии ипритов, диметилсульфата и других алкилирующих соединений. "Выпавшее" из молекулы ДНК в результате алкилирования пуриновое основание может замещаться другим основанием ("точечная мутация"), что проявляется при репликации и транскрипции НК. В клетках существуют системы ферментативных процессов (ДНК-полимеразы, лигазы и др.), направленные на восстановление нативных молекул НК. В том случае, если одновременно имеет место алкилирование двух нуклеиновых оснований, расположенных рядом (либо одно над другим в одной цепи ДНК, либо в противоположных цепях ДНК), то в результате их алкилирования и последующей депуринизации образуются более серьезные дефекты в двойной спирали ДНК, восстановление которых в ходе репарационных процессов затруднено. Вот почему бис-алкилирующие соединения (иприты и их аналоги, соединения типа ТЭФ и др.) обладают более выраженными мутагенными свойствами.

Помимо взаимодействия с нуклеиновыми основаниями, важную роль играют взаимодействия иприта с ферментами углеводного обмена, коферментами дегидрогеназ (НАД, НАДФ и др.), гексокиназой и другими ферментами, что приводит к блокаде гликолиза.

Биомишени, на которые направлено действие алкилирующих соединений, находятся в разных тканях, расположенных на различных стадиях контакта с веществом и проникновения его в организм, что в совокупности со свойствами веществ важно при формировании "биоответа" в виде функциональных нарушений организма и симптомов интоксикации.

- Читать далее "Местное действие алкилирующих соединений. Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений"


Оглавление темы "Токсикодинамика ФОС. Алкилирующие соединения":
1. Влияние ФОС на дыхательную систему. Влияние ФОС на сердечно-сосудистую систему
2. Влияние ФОС на гладкие мышцы. Воздействие ФОС на внешнесекреторные органы
3. Влияние ФОС на кровь. Поражение ФОС печени и почек
4. Производные карбаминовой кислоты. Взаимодействие карбаматов с холинэстеразой
5. Токсичность карбаматов. Алкилирующие соединения
6. Влияние алкилирующих соединений на ядра клеток. Мишени алкилирующих соединений
7. Местное действие алкилирующих соединений. Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений
8. Иприт. Токсикология ипритов
9. Симптомы поражения ипритом. Особенности ипритных поражений
10. Рецептуры иприта. Азотистые иприты
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта