MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Методы синтеза избирательных ФОС. Патогенез отравлений ФОС

Синтезирован ряд ФОС, обладающих выраженной избирательностью по отношению к насекомым — абат, йодфенфос, бромофос, валексон, цианокс, гардона, фосфамид и др. У всех этих веществ коэффициенты избирательности (отношение величины LD50 в мг/кг для теплокровных животных к LD50 мг/кг для насекомых) значительно выше 100, и хотя многие из них получены эмпирическим путем, изучение особенностей их поведения и метаболизма в соответствующих организмах — перспективный путь создания теоретических основ избирательной токсичности.
Ю.С.Каганом сформулированы основные принципы, которые могут быть использованы при изыскании новых ФОС, обладающих избирательной токсичностью.

1. Использование более эффективной детоксикации ФОС у теплокровных по сравнению с насекомыми. Наличие у теплокровных более активных ферментов детоксикации — карбоксилэстераз, пептидаз, микросомальных ОСФ — дает основание полагать, что введение в молекулу ФОС детоксицируюших групп — карбоксиэфирных, карбоксиамидных, создание препаратов, которые при участии микросомальных ферментов преимущественно подвергаются детоксикации, должны привести к увеличению избирательности. Возможно введение в молекулу более чем одной детоксицирующей группы.

2. Сочетание введения в молекулу детоксикационных групп с введением групп, обеспечивающих постепенную окислительную активацию. Время, необходимое для активации ФОС в организме теплокровных, эффективно используется для еще более быстро протекающего процесса детоксикации. Препараты, обладающие способностью к окислительной десульфурации (содержание P=S связь), будут более избирательными для насекомых, микросомальные ферменты которых эффективно активируют их.

3. Устранение стерических препятствий к детоксикации обеспечивает более быструю детоксикацию у теплокровных, так как у них более высокая активность карбоксилэстераз и пептидаз.

4. Учет степени ионизации молекулы ФОС. Степень ионизации оказывает существенное влияние на процессы всасывания, распределения, проникновения через клеточные мембраны, гематоэнцефалический барьер, метаболизм и выделение.

5. Выбор препаратов с более выраженной избирательностью по отношению к эстеразам насекомых по сравнению с ацетилхолинэстеразами теплокровных.

6. Использование синергистов, ускоряющих процессы биологической активации ФОС у насекомых или замедляющих их детоксикацию в организмах, подлежащих уничтожению и не мешающих детоксикации в организме теплокровных.

Предпочтение должно отдаваться тем ФОС, которые распадаются на естественные метаболиты. В этом случае меньше оснований ожидать неблагоприятных отдаленных последствий их действия.

синтез избирательных фос

Патогенез отравлений ФОС

Поскольку ФОС избирательно блокируют ХЭ во всех холинергических структурах (М- и Н-холинорецептивные системы), в патологический процесс могут вовлекаться практически все физиологические системы и органы. При этом изменения деятельности центральной и периферической нервной системы, а также как следствие нарушения дыхания и сердечной деятельности оказывают решающее влияние на исход отравления. В связи с этим для понимания патогенеза антихолинэстеразных веществ необходимо кратко рассмотреть их влияние на основные жизненно важные органы и системы организма.

Определяющим в физиологическом механизме действия антихолинэстеразных соединений является их вмешательство в процесс проведения нервных импульсов, поэтому их справедливо относят к нервным или синоптическим ядам.

В клинической картине отравления ФОС симптомы поражения ЦНС (изменение психики, тремор, периодические клонико-тонические судороги и др.) играют ведущую роль. Нарушения функционального состояния различных отделов ЦНС (головной и спинной мозг) под влиянием ФОС связаны с угнетением активности ХЭ мозга и накоплением медиатора в центральных синапсах. Поэтому для понимания центральных эффектов ФОС представляется важным изучение их способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что проницаемость гематоэнцефалического барьера в различных отделах ЦНС неодинакова, в связи с чем одно и то же вещество в неодинаковой степени угнетает ХЭ в различных структурах мозга. Наряду с фактором избирательной проницаемости различных участков гематоэнцефалического барьера и неодинаковым распределением ХЭ в мозге нельзя не учитывать и избирательность в действии самих ФОС, которые могут проявлять большую активность по отношению к какой-то определенной структуре мозга.

Экспериментальным путем установлено, что различные по своему строению ФОС могут существенно отличаться друг от друга степенью проникновения из крови в мозг. Наиболее отчетливые различия были обнаружены между третичными и четвертичными соединениями.

Такие яды, как ДФФ, зарин, зоман, которые хорошо растворяются в липоидах и легко проникают в мозг, оказывают выраженное центральное действие. Так, при внутривенном введении ДФФ в дозе 1 мг/кг АХЭ ингибируется в различных отделах мозга неодинаково: в среднем мозге — на 70 %, продолговатом — на 35 % и в коре — только на 21 %. Вместе с тем октаметилпирофосфат, имеющий низкий коэффициент распределения в системе масло — вода, практически не проникает в ЦНС и не угнетает ХЭ мозга. В клинической картине отравления этим ФОС преобладают периферические мускарино- и никотиноподобные симптомы интоксикации .

В опытах на курах было показано, что фунгицид афос при введении в токсических дозах ингибирует активность фермента преимущественно в ельной крови и седалищном нерве и, практически не вызывает угнетения АХЭ в различных отделах головного и спинного мозга.

На модели отравления крыс и кроликов ДДВФ, хостаквиком, этафосом и карбофосом (в дозе LD50) показано, что ФОИ, не содержащие заряда, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и вызывают почти полное (на 68—80 %) угнетение АХЭ в тех отделах головного мозга, где в условиях нормы активность фермента особенно велика: продолговатый мозг, верхние и нижние холмики крыши среднего мозга, морской конек, подбугорная область, хвостатое ядро.

- Читать далее "Влияние фосфорорганических соединений на ЦНС. Воздействие ФОС на синапс"


Оглавление темы "Токсикокинетика фосфороганических соединений - ФОС":
1. Токсикокинетика ФОС. Концентрация ФОС в различных органах
2. Метаболизм ФОС. Гидролиз и трансферазные реакции
3. Биологическое окисление ФОС. Ферментативные реакции ФОС
4. Избирательное действие ФОС. Факторы избирательной токсичности
5. Распределение ФОС в организме. Избирательность ингибирования антихолинэстеразы
6. Гидролиз ФОС в организме. Индивидуальная чувствительность к ФОС
7. Методы синтеза избирательных ФОС. Патогенез отравлений ФОС
8. Влияние фосфорорганических соединений на ЦНС. Воздействие ФОС на синапс
9. Условные рефлексы при воздействии ФОС. Этапы блокирования синапса ФОС
10. Нейротоксическое действие ФОС замедленного типа. Нейропатии при хроническом отравлении ФОС
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта