MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Распределение ФОС в организме. Избирательность ингибирования антихолинэстеразы

У насекомых оно изучено весьма неполно, и исследования проведены преимущественно на американском таракане. Выявлены следующие закономерности: наибольшее накопление ФОС, таких как параоксон, ТЭПФ, систокс, димефокс и др., наблюдается в передней кишке (орган выделения ФОС). В нервной системе обнаруживается чрезвычайно низкая концентрация веществ. Следовательно, эффективная концентрация ФОС в нервной цепочке насекомых, так же как и в мозге млекопитающих, составляет небольшую часть от общего содержания ФОС. В крови соединения находятся в течение длительного времени. У некоторых видов насекомых местом значительного депонирования могут быть наружные покровы.

Одним из факторов, влияющих на распределение, является гидрофобность ФОС. Можно предполагать, что отсутствие у насекомых анатомических образований, аналогичных эндотелию капилляров млекопитающих, исключает возможность такого механизма снижения токсичности гидрофобных ФОС, как сорбционные потери. На примере ряда ФОС строения RO(CH3)P(O)SC6H18 показана возможность получения ФОС избирательного действия путем придания соединениям необходимой гидрофобности. Начиная с пропильного производного, токсичность соединений данного ряда для крыс существенно снижается, что хорошо коррелирует с гидрофобностью. Токсичность для членистоногих изменялась мало, а в некоторых случаях при повышении гидрофобности веществ повышалась. Например, при переходе от метильного к гексильному производному токсичность для тлей возрастала почти в 10 раз, для крыс снижалась в 11 раз.

Поскольку основным в механизме токсического действия ФОС является антихолинэстеразный эффект, то избирательность, связанная с природой холинэстеразы, представляет определенный интерес. Известно, что АХЭ ЦНС по чувствительности к ФОС может различаться у разных видов животных. АХЭ мозга морских свинок в 12 раз более чувствительна к зарину чем АХЭ мозга мыши. Выявлены отчетливые видовые различия в чувствительности АХЭ мозга и эритроцитов разных видов животных к тиофосфонатам, в частности к препаратам ЛГ-56 и ЛГ-63. Для этих веществ различия могут быть 15—30-кратными.

Примеры выраженных различий в чувствительности антихолинэстеразы разных насекомых приведены в работе И.Л.Брик и соавт.. Показано, что чувствительность АХЭ разных насекомых может отличаться на несколько порядков. В частности, чувствительность АХЭ тли и саранчи к веществу Гд-7 отличается почти на 3 порядка.

распределение фос в организме

Избирательность основана на различиях в чувствительности антихолинэстеразы к ФОС и показана для многих веществ: паратиона, его диизопропильного гомолога, фоксима, фенитротиона, диметоксона, ДДВФ, Ш-140 и др. Так, при действии паратиона ингибирование активности АХЭ мух было выражено в большей степени, чем пчел, и он оказался в 250 раз токсичнее для мух, чем для пчел. Избирательность действия кислородного аналога фенитротиона, а также некоторых близких по структуре фосфатов связана с более выраженным действием на АХЭ мух, чем на АХЭ эритроцитов теплокровных животных. Показано, что токсичность фенитротиона и некоторых эфиров тиофосфорной кислоты при введении метальной группы в положение 3 фе-нильного кольца резко снижает токсичность для млекопитающих. По сравнению с метилпаратионом токсичность фенитротиона для мышей снизилась в 50 раз. Этот факт позволяет предположить, что алкильный радикал в положении 3 повышает сродство ФОС к участку АХЭ мух, расположенному в районе анионного центра, тогда как в АХЭ эритроцитов и, по-видимому, вообще млекопитающих имеются стерические препятствия при сорбции веществ, содержащих такой радикал.

Различия в скорости ингибирования ФОС антихолинэстераза мозга насекомых и мозга млекопитающих могут варьировать в широких пределах. Для ДДВФ константа скорости угнетения (К11) АХЭ гомогената мозга мух составляет 1,4*106, АХЭ гомогената мозга крыс — 4,4*103, для АХЭ тли — 5,4*104, АХЭ мозга быка— 1,1*104/моль-1*мин-1. Константа скорости взаимодействия с АХЭ клещей Tetranuchus urticae, чувствительных к диазоксону, составляет 3-Ю6, а резистентных — 2*104/моль-1-мин-1. Для параоксона эти различия были выражены в большей степени, что соответствовало более выраженной устойчивости клещей к паратиону, чем к диазинону. Роль различий чувствительности АХЭ к ФОИ в механизме резистентности показана и для других членистоногих. На примере ФОС (ометоат, параоксон, малаоксон, тетра-хлорвинфос и др.) было установлено, что бимолекулярные константы скорости торможения АХЭ чувствительных к этим ФОС мух были в 4—20 раз выше, чем резистентных. Снижение активности ряда ФОС по отношению к АХЭ резистентных мух зависит как от уменьшения суммарно константы торможения (К11), так и от уменьшения сродства ингибиторов АХЭ (Kd).

Как видно из представленных данных, различия в чувствительности антихолинэстеразы могут определять и межвидовую и внутривидовую (особенно чувствительных и резистентных штаммов) избирательность.

Однако необходимо учитывать особенности избирательного влияния ФОС на весь спектр эстераз теплокровных и насекомых, а также различную функциональную роль этих ферментов в живых организмах. В механизме действия ФОС у насекомых существенную роль играют как АХЭ, так и алиэстераза и арилэстераза. Весь комплекс эстераз образует как бы ступенчатую защиту. Первой подвергается ингибирующему действию ФОС АХЭ, расположенная в периферических областях нейропиля. Затем во взаимодействие с ними вступают функционально-резервные эстеразы — алиэстераза и арилэстераза, локализующиеся в центральных структурах нейропиля ганглиев Взаимодействие ФОС с эстеразами осуществляется в синаптических соединениях, вначале в рецепторных и эффекторных терминалях периферической нервной системы, а затем и в ЦНС, что приводит к гибели насекомых. Полагают, что алиэстераза играет роль детоксицирующего ФОС фермента и что участие арил- и алиэстераз является решающим в механизме токсического действия ФОС на насекомых. В механизме действия ФОС на теплокровных ингибирование холинэстераз играет более важную роль по сравнению с другими эстеразами. Учитывая возможную функциональную роль различных эстераз у насекомых, выраженное их ингибирование ФОС может быть одной из причин избирательной токсичности.

Среди факторов, от которых зависит избирательное действие ФОС, метаболическим превращениям принадлежит главное место. ФОС относятся к веществам с очень высокой реакционной способностью и легко вовлекаются в обменные процессы.

Разнообразие их структуры предопределяет множественность и разнотипность наблюдаемых метаболических превращений. Классификация метаболических превращений ФОС и характеристика метаболических процессов подробно освещены в литературе.

- Читать далее "Гидролиз ФОС в организме. Индивидуальная чувствительность к ФОС"


Оглавление темы "Токсикокинетика фосфороганических соединений - ФОС":
1. Токсикокинетика ФОС. Концентрация ФОС в различных органах
2. Метаболизм ФОС. Гидролиз и трансферазные реакции
3. Биологическое окисление ФОС. Ферментативные реакции ФОС
4. Избирательное действие ФОС. Факторы избирательной токсичности
5. Распределение ФОС в организме. Избирательность ингибирования антихолинэстеразы
6. Гидролиз ФОС в организме. Индивидуальная чувствительность к ФОС
7. Методы синтеза избирательных ФОС. Патогенез отравлений ФОС
8. Влияние фосфорорганических соединений на ЦНС. Воздействие ФОС на синапс
9. Условные рефлексы при воздействии ФОС. Этапы блокирования синапса ФОС
10. Нейротоксическое действие ФОС замедленного типа. Нейропатии при хроническом отравлении ФОС
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта