Усиление токсичности ФОС. Влияние электронов на токсичность ФОС
Многочисленными работами Н.Н.Годовикова и соавт. показано, что антихолинэстеразная активность эфиров монотиокислот фосфора в значительной степени зависит от положительного заряда на атоме сульфидиола серы (в этилтиоалкильной группе), увеличения расстояния между атомами и атомом сульфониевой серы (в метилсульфометилатах), изменений условий сорбции ФОС на активной поверхности фермента, индукционного влияния положительного заряда, изменяющего электрофильную фосфорирующую способность, от длины и степени разветвленности алкильных, алкоксильных и алкотиольных радикалов, от природы заместителя.
Так, если после введения летальных доз ФОИ со связью Р=0 (М-96 фосфакола) гибель белых мышей наблюдалась в первые 5—10 мин, то при введении веществ со связью P=S (M-93, М-98) животные погибали в течение 2—3 сут. Это свидетельствует о том, что тиофосфаты и дитиофосфаты постепенно превращаются в организме в антихолинэстеразные агенты.
Изложенные в данных статьях частные закономерности находят единое объяснение благодаря раскрытию основных механизмов действия ФОС на АХЭ, ХЭ и холинорецепторы.
В результате поляризации сложноэфирной группировки ФОС, а также вследствие того, что электроны двойной связи оттянуты от фосфора в сторону кислорода (в эфирах фосфорной кислоты), на фосфоре создается дефицит электронов, что облегчает его взаимодействие с нуклеофильной группой эстераз. Исходя из этого, легко объяснить, почему тионовые эфирьг в отличие от тиоловых являются слабыми ингибиторами ХЭ. Атом серы, связанный двойной связью с фосфором, оттягивает электроны от фосфора во много раз слабее, чем кислород, и тем самым уменьшает реакционную способность молекулы ФОС и ее способность фосфорилировать фермент. Введение электрофильных атомов в группу X благодаря индукционному эффекту приводит к созданию на атоме фосфора электронного облака меньшей плотности, что способствует взаимодействию группы X с гидрок-силом серина активного центра ХЭ. Индукционный эффект электрофильных атомов вследствие перераспределения электронной плотности в молекуле способствует ее поляризации.
Полярность молекулы обусловливает характер ее распределения в различных растворителях, способность проникновения через биологические мембраны. Введение в молекулу электрофильных атомов отражается на степени ионизации молекулы, т.е. на величине рКа. Эта величина показывает значение рН, при котором 50 % кислоты ионизировано. Электрофильные атомы F, Cl, N02, О понижают величину рКа, т.е. увеличивают кислотные свойства молекулы.
На взаимодействие ФОС с ХЭ электронные факторы оказывают значительное влияние. Показана высокая взаимосвязь между степенью угнетения ХЭ ФОС, имеющих в структуре ароматическое ядро, и характером заместителя в бензольном кольце. Мерой влияния заместителя в ароматическом ядре на реакционную способность соединений является константа Гаммета. В алифатических соединениях такой мерой служит константа Тафта d. T.Fucuto и соавт. (1972) выявлена высокая корреляционная взаимосвязь между константой Тафта различных радикалов в алкильных группах и их токсичностью по отношению к комнатной мухе и способностью к гидролизу для ФОС.
Для этилнитрофенилалкилфосфонатов С.Hansen и E.W.Deutsch установили высокую корреляционную взаимосвязь между константой Тафта Es, характеризующей стереоспецифичность заместителя, и константой ингибирования АХЭ мозга комнатных мух ке, что доказывает важную роль стерических факторов в антихолинэстеразном действии ФОС. Стерические факторы определяют пространственное взаимоотношение атомов в молекуле и облегчают или, наоборот, затрудняют взаимодействие одних молекул с другими.
Различают три вида стереоизомерии — оптическую, геометрическую и нформационную. Оптическая изомерия связана с наличием в молекуле асимметричного атома, соединенного с четырьмя различными заместителями. В молекуле ФОС асимметричными могут быть атомы фосфора и углерода. Оптическая изомерия за счет асимметричного атома фосфора может проявляться у многих фосфонатов, у которых фосфор связан с одним алкильным остатком через кислород, а другим непосредственно (С-Р-связь).
Примером такого соединения служит хлорофос. За счет асимметрии при углеродном атоме оптически активным может быть карбофос. Препарат под шифром Ш-142 (синтезирован в лаборатории М.И.Кабачника) имеет два асимметричных центра — на атоме фосфора и атоме углерода.
