Антихолинэстеразные вещества. Классификация антихолинэстеразных веществ
Антихолинэстеразные вещества на основе особенностей их взаимодействия с холинэстеразы классифицируются на обратимые и необратимые ингибиторы. Под этим подразумевается, что одни ингибиторы подавляют активность ХЭ обратимо, а другие — необратимо. К обратимым относятся четвертичные аммониевые соединения и эфиры карбаминовой кислоты, к необратимым —ФОС. Вместе с тем значительное количество антихолинэстеразных веществ, в частности карбаматы, хотя и вызывают временное, обратимое торможение холинэстеразы, но являются необратимыми реагентами.
Они разрушаются на поверхности фермента. В.И.Розенгарт (1965) предложил именовать ингибиторы, меняющиеся в процессе реакции, ингибиторами, вступающими с холинэстеразой в ковалентную связь (ФОС, карбаматы), и противопоставлять их ингибиторам, не вступающим в ковалентную связь (четвертичные аммониевые соединения). Ингибиторы, не устанавливающие ковалентной связи, вступают с холинэстеразой в слабое электростатическое взаимодействие. Образующийся при этом комплекс непрочен, а потому вещества такого типа являются обратимыми ингибиторами. Характерной особенностью веществ этой группы является большая скорость установления равновесия:
Е + I = EI, где Е — фермент; I — ингибитор; EI — неактивный комплекс фермент — ингибитор. Особенностью реакций ингибиторов, образующих ковалентную связь (ФОС, карбаматы) с холинэстеразой, является наличие двух стадий реакции. В первую стадию реакция осуществляется по типу обратимой конкурентной, а во вторую, в результате установления ковалентной связи ингибитора с серином холинэстеразы в эстератическом центре, становится необратимой: Е + I= EI + R = E + I + R.
От ингибитора отщепляется радикал R, в результате чего ингибитор, входящий в комплекс с ферментом, отличается от своей первоначальной формы. Если в результате последующего гидролиза ингибитор высвобождается из комплекса, то его первоначальная структура не восстанавливается. От типа соединения во многом зависит прочность образования связи. Наиболее легко гидролизуется карбомилированный фермент, наиболее трудно — фосфорилированный, поскольку прочность связи возрастает в следующем
C-0>S-0>P — О.
Внутри каждой группы прочность связи зависит от радикалов при активном атоме. Некоторые вещества обладают способностью утрачивать часть радикалов уже после того, как они вступили в реакцию. Скорость восстановления исходной активности ХЭ, ингибированной ФОС, определяется соответственно скоростью гидролиза фосфорилированного фермента, которая зависит от строения ФОС. В результате деалкилирования прочность связи с ХЭ резко возрастает, т.е. происходит старение комплекса ингибитор — фермент. Комплекс АХЭ с метилфторфосфорилгомохолином стареет практически мгновенно. Комплекс с зоманом (рН 7,0, и 30) стареет наполовину за 30 с, с зарином (рН 8,37) — за 3,9 ч.
Изложенное выше позволяет относить (согласно принятой классификации) ФОС к необратимым, а четвертичные соединения и карбаматы — к обратимым ингибиторам.
