Гепатотоксичность тиоловых ядов. Поражение печени тяжелыми металлами
Нарушение морфофункциональной целости гепатобилиарно-панкреатического комплекса является одним из интегральных патогенетических механизмов в токсическом действии тиоловых ядов. Это определяется их способностью связывать сульфгидрильные группы белков, замещать Са+2 и Zn2+ белках, липидах и других биологически активных соединениях.
Не случайно в большинстве руководств по клинической токсикологии не только подчерки ваются пестрота синдромов и полиорганный характер поражений тяжелыми металлами и мышьяком, но и отводится должное место печеночной недостаточности как постоянному симптомокомплексу уже в ранний период развития интоксикаций. Иногда при остром отравлении соединениями мышьяка и солями тяжелых металлов клиническая картина характеризуется преимущественно признаками поражения печени с типичными проявлениями токсического гепатита.
Болезненность в правом подреберье, набухание печени сочетаются с положительной прямой реакцией на билирубин и появлением желчных пигментов в моче. В рвотных массах наблюдаются примеси крови и желчи. При пероральном отравлении препаратами ртути преобладают атрофические изменения паренхимы печени, а солями железа (например, сульфат двухвалентного железа) — некроз печени и печеночная кома. Повышение общего азота и азота мочевины манифестирует нарушение процессов синтеза белка в печени и нарушение углеводного обмена: рост сахара, пирувата и лактата в крови.
Происходит сдвиг кислотно-основного состояния (метаболический ацидоз) и развивается водно-электролитный дисбаланс. Нарушаются также дезинтоксикационная и экскреторная функции печени. Особенно тяжело, с крайне неблагоприятным исходом протекает сочетанная почечно-печеночная недостаточность.
Ионы тяжелых металлов проникают в гепатоциты путем эндоцитоза-экзоцитоза и в меньшей степени в результате диффузии. Будучи преимущественно связанными в кровяном циркуляторном русле с низкомолекулярными транспортными белками (металлотионеины, трансферрин, ферритин, церулоплазмин), тиоловые яды подвергаются одному из трех видов эндоцитоза: пиноцитозу, адсорбции либо связыванию рецепторами. Затем эндоцитозные пузырьки передают свое содержимое лизосомам и аппарату Гольджи, где они метаболизируются и выделяются в желчь.
Углубленные исследования механизмов транспорта тяжелых металлов через плазматическую мембрану гепатоцитов стали возможны на моделях с изолированными клетками печени. Стационарная концентрация ксенобиотика в клетке печени определяется соотношением скорости протекания таких процессов, как транспорт ксенобиотика через плазматическую мембрану из внеклеточной среды в клетку; метаболические превращения вещества в клетке; его связывание с мембранными и внутриклеточными компонентами; экскреция вещества из клетки.
Такое многообразие породило определенные трудности в экспериментальных исследованиях. И только применение изолированных гепатоцитов позволило, в частности, обнаружить несколько систем переноса тяжелых металлов. Одна из них ингибируется азидом, цианидом и олигомицином, зависит от температуры и характеризуется насыщением. Другая специализированная система стимулируется синтетическими аналогами стероидных гормонов (дексаметазон), которые в отличие от кортизона и гидрокортизона в присутствии инсулина или глюкагона осуществляют трансмембранный перенос цинка.
Кадмий независимо от состояния окислительного фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов поглощается двухфазно: вначале (10—15 мин) идет быстрое, а потом медленное поглощение. Именно во второй фазе происходит внутриклеточное связывание кадмия металлотионеинами (предварительная индукция этих белков введением животным хлорида цинка приводила к усилению аккумуляции кадмия в клетках печени), тогда как первая фаза определяется диффузионными процессами.
Картина поражения печени конкретными металлами характеризуется рядом особенностей. Так, при отравлении людей цинком и его соединениями увеличивается печень, появляются сахар и уробилин в моче, развиваются гипогликемия, гиперхолестеринемия, нарушаются практически все функции печени и поджелудочной железы.
Кадмий вызывает угнетение ряда ферментных систем печени, нарушение метаболизма эссенциальных микроэлементов. Для него характерны жировая инфильтрация гепатоцитов, увеличение, жировая дегенерация печени и поджелудочной железы. Независимо от формы введения, доз и сроков экспозиции накопление Cd2+ в почках превосходит его содержание в печени, а проявления нефротоксичности более значительные, чем гепатотоксичности.
Неорганические соединения ртути при острых интоксикациях преимущественно вызывают атрофические изменения печени, тогда как для хронических отравлений характерны дистрофия и очаги некроза в печени, нарушение всех ее метаболических и антитоксической функций. Органические соединения вызывают дегенеративные изменения в печени.
Поражения печени при свинцовых отравлениях протекают с нарушением пигментной, углеводной, антитоксической, белковообразовательной и жировой функций. Отмечаются активности аспартат- и аланинаминотрансфераз. Гипербилирубинемия при действии свинца имеет в своей основе нарушение активности трансаминаз микросом гепатоцитов, их дистрофические изменения.
Марганец поражает гепатобилиарную систему, вызывает нарушения обмена Са, диспротеинемию, вакуольное перерождение гепатоцитов, нарушения витаминного обмена (в первую очередь B1), нарушение практически всех функций печени.
Указанные особенности в патогенезе отравлений различными тиоловыми ядами следует учитывать при диагностике и лечении отравлений.
