Зависимость токсичности тяжелых металлов от концентрации. Избирательная токсичность тяжелых металлов
В процессе проведения исследований было обращено внимание на определенное несоответствие между параметрами общей токсичности ТБТО с одной стороны, и его биологическими эффектами в опытах in vitro в сверхнизких (пико- и наномолярных) концентрациях — с другой. Известно, что такого рода эффекты нередко отражают наличие у исследуемых веществ избирательной токсичности, причем реакции наиболее поражаемой функциональной системы, органов-мишеней либо показателей метаболизма проявляются часто при действующих дозах и концентрациях, которые на 2—3 порядка ниже необходимых для проявления других признаков интоксикации.
Именно это обстоятельство позволяет постулировать наличие у ТБТО избирательной нейротоксичности. Такое положение априорно базируется на известных данных литературы о более выраженном по сравнению с неорганическими представителями центральном нейротоксическом действии у металлорганических соединений. Так, открытие нейротоксичности у метилртути и ее детальное изучение в связи с массовым поражением населения (болезнь минамату) содействовали выделению нейротоксикологии в самостоятельную и интенсивно развивающуюся научную дисциплину.
Это же можно подтвердить данными о нейротоксичности метил- и этилпроизводных свинца, органических соединений марганца и ряда оловоорганических соединений.
Проведенные исследования позволили выявить в опытах in vivo истощение синаптического пула ГАМК, усиление ее выброса и нарушение поглощения, изменение активности ферментов ее метаболизма — глутаматдекар-боксилазы (ГДК, КФ 4.1.1.15) и ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т). Повышение уровня суммарного глутамата и ГАМК в гомогенате мозга при острой интоксикации ТБТО (доза 3 мг/кг), вероятно, связано с ограничениями, накладываемыми на процессы их метаболизма угнетением трикарбонового цикла, одного из типичных для специфического действия ТБТО проявлений нарушения энергетического обмена в клетке.
В то же время наблюдается дозозависимое истощение синаптического пула глутамата и ГАМК с максимумом эффекта через 4—24 ч после воздействия токсикантом. Активация ГР и Г-6-ФДГ при слабовыраженной активации ПОЛ может быть связана с накоплением и усилением метаболизма в тканях восстановленных НАДН+ и НАДФН+, ибо для тяжелых металлов характерно повышение соотношений НАДН/НАД и НАДФН/НАДФ.
Более четко зависимости типа концентрация — эффект прослежены в опытах in vitro, в которых однотипные эффекты отмечаются при дозах и концентрациях на 3—4 порядка ниже, чем в опытах in vivo. В поглощении (14-С)-ГАМК определяется два максимума при концентрациях ТБТО 10-8 и 10-4 М, которые, вероятно, осуществляются по разным механизмам. Если при низких концентрациях ответ обусловлен изменением гидрофобной молекулой ТБТО состояния клеточной мембраны и нарушением работы переносчика, то при высоких концентрациях происходят преимущественно угнетение энергопродукции за счет специфического блокирования тиоловых групп ферментов энергетического обмена и снижение пула макроэргов.
Стимуляция высвобождения ГАМК наблюдается уже при концентрациях ТБТО 10 М, что свидетельствует о высокоспецифичном взаимодействии токсиканта с системами, ответственными за К+-стимулируемое высвобождение ГАМК. Включаясь в работу ГАМК шунта, ТБТО ингибирует максимальную и повышает эндогенную активность ГДК с одновременной активацией ГАМК-Т в концентрации 10-12 М.
Активация процессов ПОЛ в тканях мозга рассматривается нами как неспецифический вторичный процесс, развитие которого может быть индуцировано переходом на резервный, недостаточно эффективный в условиях кислородоемкого метаболизма тканей мозга путь микросомального окисления, связанный с гипоксией и накоплением жирных кислот вследствие активации процессов липолиза. Как уже указывалось выше, подавление активности цитохрома Р-450, дыхания и фосфорилирования в тканях мозга не создает условий для нерегулируемых реакций свободнорадикального окисления, а окисление свободных жирных кислот идет на уровне первой фазы (образования диеновых конъюгатов).
Поэтому, вероятно, процесс образования конечного продукта МДА, как и активность ферментов антиок-сидантной защиты, не приобрело генерализованных форм.
В целом проведенные исследования позволили систематизировать современные представления о нейротоксических эффектах кадмия и оловооргаческих соединений, дополнив представления о патогенезе нейротоксичности тяжелы металлов такими важными механизмами, как адренергическии при интоксикации кадмием и ГАМКергический при действии ТБТО. Важным аспектом проблемы является активность соединений в сверхмалых дозах, помня о таком типичном для тяжелых металлов явлении, как микромеркуриализм, микросатурнизм и др. Большинство соединений, активных в сверхмалых дозах, являются эндогенными регуляторами — гормонами регуляторными пептидами.