Токсичность кадмия на клеточном уровне. Поражение органов кадмием
В соответствии с накопленными в литературе данными о действии Cd на клеточном и биохимическом уровнях установлено:
• стимулирующее действие этого микроэлемента на синтез цАМФ, активность анаболических ферментов in vivo и обратный эффект в опытах in vitro;
• разобщение окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания
• ингибирующее действие на активность каталазы и карбоангидразы и в меньшей степени щелочной и кислой фосфатаз;
• снижение активности пищеварительных ферментов — трипсина и в меньшей степени пепсина;
• уменьшение в малых дозах активности 1,25-дигидрохолекальциферола (витамина D3), угнетение секреции инсулина;
• стимуляция активности алкоголь- и глутаматдегидрогеназы, глутати-онредуктазы, аденилаткиназы, альдолазы, пируваткарбоксилазы;
• основной, а возможно и единственный путь поступления Cd в клетки — через потенциалзависимые Са-каналы, причем органические антагонисты Са -каналов (нимодипин) защищают клетки от цито-токсического действия Cd;
• Cd блокирует Са -каналы с IC50 = 4 мкмоль;
• ионы Cd способны связываться с Са-активируемыми К-каналами и открывать их;
• Cd блокирует тетродотоксинустойчивые Na-каналы (в концентрации 3 ммоль на 64,6%);
• ионы Cd вызывают конформационные изменения кальмодулина и активируют фосфодиэстеразу.
Однако нейротоксическое действие Cd в эксперименте изучено недостаточно, что и явилось предпосылкой проведения дополнительных исследований в данном направлении. В первой серии опытов изучали токсичность хлорида кадмия в дозе 0,1 LD50 (10 мг/кг), вводимого 5 раз в неделю в течение 4 нед самостоятельно либо на фоне сформировавшегося невроза. Контролем служили интактные животные, а также невротизированные без токсического воздействия.
Исследования показали, что естественный процесс нарастания массы тела у интактных животных при невротизации имел тенденцию к замедлению; более четко это прослеживалось у животных, получавших внутрижелудочно CdCl2. У затравленных на фоне невротизации животных масса тела снижалась по отношению к исходному уровню. На 3—4-й неделе опыта в двух последних группах отмечался падеж животных. При морфологическом исследовании отмечены полнокровие сосудов внутренних органов, дистрофические изменения в печени, почках, точечные некрозы слизистой оболочки желудка и кишечника. В органах и тканях выявлено накопление кадмия. За время подострой затравки отмечено существенное накопление Cd в тканях экспериментальных животных.
Наиболее интенсивно возрастало содержание кадмия в почках, печени и кишечнике, тогда как в тканях мозга оно было на порядок ниже. На фоне предварительной невротизации уровень накопления Cd в тканях почек и кишечнике существенно снижался (на 21,3 и 40,2 % соответственно), тогда как в печени он возрастал на 54,1, а в головном мозге — на 28,3 %.
Поведенческие реакции у лабораторных животных при моделировании невротических состояний и интоксикации Cd существенно изменялись. Так, изучение двигательной активности у невротизированных крыс в процессе выработки условного рефлекса одностороннего избегания показало, что уже при первом обследовании уровень локомоций у них снижался по отношению к исходному на 60 %, вертикальный компонент реакции — на 20 %, грумминг возрастал в 2,6 раза. При этом норковый рефлекс снижался на 67 %. На последующих этапах опыта оба показателя моторной активности продолжали снижаться, составляя к концу эксперимента 28 и 31 % от исходного соответственно. Количество болюсов соответствовало исходным величинам, однако при проведении опыта появились такие эмоциональные реакции, как повышенная возбудимость и повышение ориентировочной реакции. При этом норковый рефлекс существенно повышался.
Невротизация вызвала нарушение соотношения горизонтального и вертикального компонентов моторной реактивности животных: если до проведения исследований оно составляло 5,2:1, то в конце опыта — 3,5:1. Затравка Cd также приводила к изменениям поведенческих реакций у подопытных животных. Горизонтальный компонент локомоций снижался при первом обследовании на 36 %, вертикальный — на 26 %, а к концу эксперимента — на 79 и 76 % соответственно. Число болюсов уменьшалось в 3,5 раза, понижались также показатели норкового рефлекса.
Особенно активными оказались поведенческие реакции у крыс, затравленных Cd на фоне развившегося невроза. Горизонтальный компонент реакции вырос при первом обследовании в 1,8 раза, вертикальный — в 2,6 раза, эмоциональная активность повысилась на 68 %, количество болюсов Увеличилось в 3 раза, а норковый рефлекс — в 2,4 раза. При дальнейшем продолжении опыта моторный компонент реакции резко угнетался, тогда как эмоциональный и грумминг — оставались на достаточно высоком уровне. И только к концу эксперимента поведенческие реакции животных имели тенденцию к нормализации.
Уже при первом обследовании затравленных Cd животных экскреция КА с мочой существенно возрастала, тогда как выведение ДОФА снижалось. В последующие сроки исследования выведение НА, ДА и ДОФА было относительно высоким, тогда как экскреция А падала.
В группе животных, подвергшихся сочетанному действию химического фактора на фоне невроза, снижение экскреции А было менее выраженным, уровень НА и ДА в первый период возрастал при снижении экскреции ДОФА. К концу эксперимента выведение ДОФА с мочой было на 19%, А — на 30 % выше, чем в контроле, НА повышалось в 2,3 раза, тогда как выведение ДА снижалось.
По окончании эксперимента определяли также содержание КА в тканях надпочечников. У невротизированных животных содержание А в тканях повышалось, а под влиянием Cd как на фоне невротизации, так и самостоятельно отмечено повышение уровня НА по отношению к интактным животным и в сравнении с данными литературы. Таким образом, симпатоадреналовая система чутко реагировала на невротизирующее и нейротоксическое воздействие в модельных опытах на лабораторных животных, о чем свидетельствовало изменение не только экскреции КА и их предшественников с мочой, но и признаков гормонально-медиаторной диссоциации, относительной недостаточности резервов, а также их биосинтеза в надпочечных железах. Все это свидетельствует о глубине происходящих сдвигов и биологической значимости рассматриваемого механизма для данного вида патологии.