Нейротоксичность тяжелых металлов. Поражение нервной системы тяжелыми металлами
В литературе накоплены обширные данные о воздействии тяжелых металлов на центральную, периферическую и вегетативную нервную системы у экспонированных рабочих, различных контингентов населения, беременных женщин и детей, а также у животных разных видов в экспериментальных токсикологических исследованиях.
При этом учитывают и проявления избирательного действия ядов на нервную систему, и преобладающие психоневрологические симптомы при общетоксическом действии химических веществ на организм. Соединения ртути, свинца (в первую очередь органические), марганца, мышьяка относятся к типичным представителям ядов нейротропного действия, хотя классическое понятие "нейротоксикоз" обязано своему появлению клиническому синдрому неврологических нарушений, развивающихся под действием высоких доз и концентраций этих веществ.
Нейротоксичность тяжелых металлов и мышьяка связана прежде всего с их способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в различных отделах нервной системы, прежде всего богатых липидами тканях мозга.
При повторном воздействии малых концентраций Hg происходят значительный выброс гормонов надпочечников и активирование их синтеза. Отмечены фазовые изменения в содержании катехоламинов в надпочечниках, возрастание моноаминоксидазной активности митохондриальной фракции печени.
Биохимические сдвиги заключаются в нарушении окислительного фосфорилирования в митохондриях глиальных клеток, что приводит к развитию тканевой гипоксии, к которой особенно чувствительна ЦНС. Происходящее одновременно в печени нарушение равновесия между активностью катализаторов ресинтеза и распада гликогена сказывается на обеспечении мозга глюкозой — основным энергетическим субстратом нервной ткани. Поэтому при проявлении парами Hg нейротоксичности, особенно страдают высшие отделы нервной системы.
При хронических интоксикациях парами ртути в концентрациях 0,085—0,2 мг/м у крыс происходит угасание сформировавшихся условных рефлексов, торможение безусловных пищевого и ориентировочного рефлексов. Их выраженность коррелирует с типом ВИД обследованных животных, степенью проникновения исследованных соединений через гематоэнцефалический барьер. Показан обратимый характер нарушений, развивающихся под влиянием малых концентраций Hg. Наличие в воздухе минимальных концентраций ртути (2,7; 14 и 28 мкг/м3) в мозге крыс вызывает рассогласование в констелляциях микротрубочек за счет взаимодействия ртути с тубулином.
Концентрации ртути в мозге возрастали в 11—47 раз, а содержание ГТФ снижалось на 41—74 %, интересно, что подобные изменения в структурах и метаболизме мозга обнаружены при болезни Альцгеймера у людей. В связи с тем что полимеризация тубулина зависит от ГТФ, именно этот механизм может лежать основе хронических поражений мозга малыми концентрациями ртути.
Микротрубочки строятся из полимеризованного тубулина и образует скелет ЦНС, нейрональной мембраны и ответственны за аксональный транспорт, обеспечивая выживание нейронов. Метилртуть взаимодействует с тубулином, приводя к распаду ассоциаций микротрубочек и другим морфофункциональным изменениям, подобным таковым при болезни Альцгеймера.
Исследовано влияние свинца на нейрональные и глиальные компоненты первичной мезэнцефальной культуры клеток. Пролиферирующие глиальные клетки могут модулировать нейротоксичность свинца. При этом токсичность свинца может быть обусловлена как субститутом Са в регуляторных процессах, так и его взаимодействием с тиоловыми, карбоксильными и имидазольными группами, присутствующими в L-цистеине глутатионе и протеинах.
Кинетика транспорта Рb в клетку недостаточно изучена, но ионизированный, коллоидный и протеинсвязанный свинец в равной мере могут проникать в клетку. В частности, показано, что L-цистеин образует со свинцом тиоловый комплекс, который захватывается глиальными клетками и нейронами. Свинец вызывает некроз до 13 % клеток в культуре в концентрациях 6—12 мкммоль. Эффект обусловлен поражением глиальных клеток, главным образом астроцитов. Добавление в среду инкубации сыворотки крови защищает культуру от действия Рb.
В крови 60 % свинца быстро соединяется с L-цистеином, а остальной — с альбумином и неорганическими ионами, которые осуществляют транспортную функцию и способствуют накоплению Рb в нервной ткани. Длительное воздействие Рb изменяет синаптическую передачу за счет нарушения (дерегуляции) Са гомеостаза путем Pb-Ca-взаимодействий, приводящему к ухудшению диффузии Са и росту содержания свинца в клетках. Последний заменяет Са в карбоксильных соединениях с протеинами, такими как кальмодулин, тропонин С, парвальбумин. Свинец-кальциевые взаимодействия приводят к снижению уровня нейротрансмиттеров — дофамина и серотонина. Наконец, свинец, как уже отмечалось выше, с большой аффинностью соединяется с тиоловыми группами аминокислот и протеинов в цитозоле и внутриклеточных компартментах нейронов и глиальных клеток.
