Никель распределяется достаточно равномерно в легких, печени, почках селезенке, гонадах, а его содержание в щитовидной железе и надпочечниках примерно в 10 раз выше. Через кожу человека всасывается до 88 % наносимого препарата. 90 % никеля выводится через кишечник, а 10 % — через почки. Вводимый в организм кобальт обнаруживается в крови (при интратрахеальном поступлении) уже через 5 мин. В отличие от свинца Со отличается более высоким содержанием в плазме, чем в эритроцитах (в 2 раза). Адсорбция Со в крови характеризуется экспоненциальной зависимостью и двумя периодами полувыведения, которое осуществляется в основном почками и заканчивается в течение недели после введения.
Приведенные данные позволяют получить общую картину и основные особенности поступления, распределения и выведения из организма ведущих представителей рассматриваемого класса токсикантов. Этот перечень информации можно было бы продолжить с учетом физико-химических особенностей, путей поступления яда в организм и характеристики поражаемого объекта. Формализация этих данных, как и сопоставление, представляет большие трудности. Тем не менее только на этом пути можно построить удовлетворительную модель, отражающую не только качественные, но и количественные закономерности токсикокинетики тиоловых ядов.
К числу первых в этом направлении следует отнести модели для ртути и свинца, разработанные Е.Пиотровски, которыми широко пользуются в расчетах по настоящее время. Их детальное рассмотрение, как и моделей других авторов, может быть предметом самостоятельного исследования. Применительно к целям данной работы следует обратить внимание не на уравнения регрессии, обобщающие результаты моделирования, а на те ограничения, которые связаны с величиной действующей дозы (концентрации), трансформацией вводимого вещества в организме, ролью легочных макрофагов в солюбилизации исходного продукта, депонирование и мобилизации яда и др.
Применительно к ртути, например, хорошо известно, что практически вся поступившая в организм ртуть достаточно быстро ионизируется, а все органические соединения переходят в метилртуть. Однако получены многочисленные подтверждения того, что обратимость указанных процессов лежит в основе одномоментного определения различных форм этого металл в ионизированной, нейтральной и органической формах.
Еще большее многообразие характерно для органометаллов. Так, ТБТО подвергается дебутилизации с образованием дибутильных и монобутильных производных, небольшие количества которых становятся объектами микросомальных монооксигеназ (большие дозы подавляют активность последних). Органические соединения ртути более длительно, чем неорганические, на ходятся в организме в неизменном виде. Это определяется липофильностью алкилпроизводных Hg, которые вследствие выраженной липофильности кумулируют богатых липидами тканях, в частности в нервной системе: они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Финилртутные соединения, напротив, довольно быстро распадаются с освобождением неорганической Hg. При ингаляционном отравлении именно легочные макрофаги ответственны за солюбилизацию малорастворимых соединений тяжелых металлов (например, окись ртути, каломель), что приводит к усилению токсичности вводимого вещества.
Практически весь поступающий в кровь свинец абсорбируется эритроцитами, а затем откладывается в костях (для сравнения укажем, что Hg в крови приблизительно одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой крови, но органические соединения превалируют в эритроцитах). Оба эти обстоятельства оказывают существенное влияние на кинетику выведения Рb из организма. Кинетика процесса хорошо прослеживается при введении в организм меченых изотопов и удовлетворительно описывается ди- и даже триэкспоненциальной моделью, отражающей первично протекающий процесс миграции обменного иона в крови и печени, выведение его почками, а затем и включение мобилизационных эффектов с участием костных депо. Вероятно, эти данные отражают общебиологическую закономерность биокинетики низкомолекулярных химических веществ в организме и относятся не только к ксенобиотикам, но и эссенциальным ионам. Так, обмен калия мышц на калий среды (42К) совершается вначале быстро, а потом замедляется.
Кривая замещения включает три экспоненциальные компоненты и может быть удовлетворительно описана уравнением:
[K]m = Ae"at + Be"bt + Се"01,
где [К]т — незамещенный калий мышц за время t; А, В, С — начальные концентрации трех фракций мышечного калия; а, b, с — постоянные величины уравнения, характеризующие данный ион.
Количественные данные эксперимента показывают, что фракция А сосредоточена в межклеточных пространствах и является наиболее быстро обмениваемой, фракция В — цитоплазматическая, а фракция С (более 50 % по балансу) принадлежит структурам мышечных волокон. Именно такого рода кинетические модели рассматриваются В.А.Филовым и Е.Пиотровски Для свинца и ртути, а предложенные системы дифференциальных уравнений позволяют количественно описать и оценить их токсикокинетику, что подтверждено многочисленными экспериментальными данными.
На эти процессы влияет достаточно много экзо- и эндогенных факторов, звестно, что желудочно-кишечная абсорбция Рb зависит от состава диеты, энергетического баланса, а его аккумуляция снижается в присутствии кальция, железа, фосфата, витаминов D и Е. При молочной диете значительно повышается аккумуляция Cd в организме, тогда как поливалентные катионы Са и Zn подавляют его адсорбцию путем изменения его способности прикрепляться к мембране кишечника. Такие соотно шения и особенности токсикокинетики установлены и для других тяжелых металлов.
Всасывание, распределение и выведение тиоловых ядов из организма регулируется в первую очередь на клеточном уровне за счет механизмов мембранного транспорта от простой диффузии до активного транспорта через мембраны, чему в значительной мере способствует относительная легкость связывания металлов в катионной форме с мембранными и клеточными белками.
Не случайно, например, молярная концентрация катионов в эритроцитах человека на 17 % не компенсирована соответствующими анионами. Если растворимость является фактором, ограничивающим поступление токсикантов в клетку, то адсорбционное и химическое связывание действует в обратном направлении. Это действие проявляется тем сильнее чем ниже концентрация поглощаемых клетками химических соединений. Обратимая денатурация клеточных белков при связывании с тиоловыми ядами является важным регулирующим фактором поступления ионов металлов в клетку.
Токсичность металлов обусловлена разными механизмами, кинетика аккумуляции и выведения из организма характеризуется нелинейными соотношениями с вводимой дозой, а их токсикодинамика (и в первую очередь металлорганических соединений) может быть описана достаточно сложными моделями с учетом вклада каждой составляющей в этот процесс. Такого рода исследования весьма перспективны и представляют не только прикладной, но и большой научно-теоретический интерес.