МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Форум
 

Воздействие тиоловых ядов на головной мозг. Роль глутатиона в обезвреживании тиоловых ядов

При длительных воздействиях развивается функциональная недостаточность защитной системы, в тканях мозга накапливаются продукты, которые окисляют поверхностно расположенные и структурно замаскированные белковые SH-группы, что лежит в основе структурно-функциональных нарушений, прежде всего в тканях мозга.

Введение белым мышам подкожно диэтилмалеата (0,43—1,29 г/кг) вызывают быстрое истощение уровня Г-SH в печени и мозге. Уровень ингибиторного действия зависит от дозы и времени после введения препарата. В печени уровень Г-SH восстанавливается до контрольных значений через 6 ч после инъекции, а в мозге остается значительно сниженным и через 12 ч после нее. При инъекции диметилмалеата истощение Г-SH наблюдается только в мозге, но не в печени. Введение ингибитора синтеза Г-SH бутионинсульфоксимина (1 ммоль/кг) значительно снижает уровень Г-SH в различных отделах мозга. Его содержание остается пониженным в течение 24 ч после введения, затем постепенно возрастает и через 60 ч достигает контрольных значений.

Чувствительность различных отделов мозга к истощению Г-SH в этих условиях снижается в ряду: ствол мозга > мозжечок > стриатум > кора > гиппокамп. Предварительное снижение в мозге уровня Г-SH под влиянием обоих препаратов значительно усиливает нейротоксичность акриламида.

Необходимо подчеркнуть, что функциональная активность Г-SH проявляется как самостоятельно, так и в сочетании с белковыми системами. При этом наряду с ГАОС фигурируют такие защитные формирования, как глутатион-8-трансферазы, металлотионеины и др., хотя их влияния могут реализоваться и независимо. Например, при остром экспериментальном отравлении ацетатом свинца (100 мг/кг) снижалась активность глутатион-трансферазы вслед за уменьшением содержания Г-SH с задержкой более чем на 1 день. Кроме того, предварительное введение L-метионина (250 мг/кг) не препятствовало снижению содержания Г-SH, вызванного Рb В противоположность метионину диметилмалеат — агент, вызывающий истощение Г-SH, приводит к увеличению активности глутатион-S-трансферазы.

Таким образом, введение Рb снижает интенсивность второй фазы метаболизма ксенобиотиков, хотя истощение Г-SH не является обязательным фактором, участвующим в изменении функциональной активности глутатиoH-S-трансферазы per se. Дисульфид глутатиона участвует в регуляции белкового синтеза, а также в окислительном фосфорилировании. Превращения глутатиона тесно связаны с метаболизмом СоА. Имеются данные об участии Г-SH и глутатион-8-трансферазы в синтезе простагландинов и лейкотриена С4.

тиоловые яды

Важная физиологическая функция глутатиона состоит в обезвреживании чужеродных органических соединений, что имеет прямое отношение к биотрансформации металлорганических соединений, т.е. и тиоловых ядов.

Глутатион вступает в реакции сочетания с теми соединениями, которые содержат электрофильные атомы, способные реагировать с SH-группой. Эти реакции катализируются глутатион-8-трансферазами, представляют начальный этап образования меркаптуровых кислот. Образование конъюгатов с Г-SH является в то же время одним из путей активации ксенобиотиков, возникновения цитотоксичных, генотоксичных или мутагенных соединений. Образование конъюгатов с Г-SH — преобладающий путь биотрансформации галогенированных алкенов и активации других токсикантов, что рассматривается как типичный альтернативный путь функционирования Г-SH.

В результате метаболизма глутатионовых конъюгатов ксенобиотиков образуются реактивные интермедиаты, способные ковалентно связываться с клеточными макромолекулами и, таким образом, оказывать цитотоксичес-кое действие. Это наиболее четко прослежено в экспериментальных исследованиях. Так, при инкубации со срезами легочной ткани хомяков СоС12 (1 ммоль) отмечены резкое окисление внутриклеточного Г-SH , увеличение уровня ГS-SГ и последующее развитие дисфункции клеток. Одновременное действие СоС12 и Н202 (250 мкмоль) или СоС12 и ингибитора глутатионредуктазы (1,3-5мс-[2-хлорэтил]-1-нитрозомочевины) усиливало окислительные эффекты СоС12 и снижало соотношение уровней Г-SH/ГS-SГ. Однако значительного усиления клеточной дисфункции, стимулируемой СоС12, в этих условиях не наблюдалось. При инкубации срезов с трет-бутилгидроперекисью (100 мкмоль) увеличение внутриклеточного уровня ГS-SГ достигало таких же значений, как при действии СоС12 и Н202, но без значительного ослабления клеточной функции.

Сочетанное действие СоС12 и Н202, а также других использованных маркерных соединений не оказывало существенного влияния на уровни белковых SH-фупп.

Полученные данные показали, что токсический эффект СоС12 на клетки легочной ткани не связан с изменениями тиодисульфидного статуса клетки. Он может быть опосредован, в частности, интенсивным синтезом металлотионеина. Последнее подтверждено, например, в опытах с введением голодавшим крысам внутрижелудочно CdCl2 в дозе 75 мг/кг. Содержание металлотионеина в печени у голодавших и неголодавших крыс через 24 ч после введения CdCl2 составило 360 и 280 мкг/г печени соответственно. Голодание не влияло на активность ГП и ГР. Морфологические изменения в печени были более выражены у голодавших крыс. Сделан вывод, что печеночный Г-SH играет важную роль в защите от токсического действия, Cd и синтезе металлотионеина, высокий уровень которого может усиливать токсические эффекты CdCl2.

Реакционноспособность SH-групп даже в нативных белках варьирует в широких пределах (легко реагирующие, вяло реагирующие и замаскированнве, или скрытые). Неодинаково реагируют на связывание SH-групп и тиоловые ферменты. Сукцинатдегидрогеназа и 3-ФГАДГ томозятся уже при связывании легко реагирующих SH-групп, уреаза, альдолаза МДГ — после блокирования медленно реагирующих и замаскированных групп. Резких фаней между различными типами SH-фупп не существует. В белках реакционная способность SH-фупп ниже, чем в простых тиолах, и возрастает при денатурации. Но из этого правила есть исключения.

Так папаин (КФ 3.4.4.10) и фицин (КФ 3.4.4.12) реагируют с хлорацетамидом в 15—20 раз, а с 2-бромацетамид-4-нифофенолом — в 3000 раз активнее чем цистеин; 3-ФГАДГ, алкогольдегидрогеназа , фосфорилаза мышц — в 9, фосфофруктокиназа—в 10—13 раз выше, хотя в последних SH-фуппы не в каталитическом центре.

- Также рекомендуем "Свойства SH-группы белков. Функции SH-группы аминокислот"

Оглавление темы "SH-группы белков и тиоловые яды":
1. Нарушение проницаемости мембраны при тиоловой интоксикации. Мышьяк в виде тиолового яда
2. Мышцы и тиоловые яды. Серебро и тиоловые яды
3. Воздействие тиоловых ядов на головной мозг. Роль глутатиона в обезвреживании тиоловых ядов
4. Свойства SH-группы белков. Функции SH-группы аминокислот
5. Роль коферментов при отравлении тиоловыми ядами. Свинец как тиоловый яд
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.