В патогенезе отравлений и функциональных нарушений организма, экспонированного тяжелыми металлами, тесно сочетаются специфические элементы (избирательная токсичность) и реакция стрессорного, неспецифического характера.
Это определяется особенностями рассматриваемой группы ядов, с одной стороны, и различиями в реагировании организмов на их поступление, обусловленными фило- и онтогенетическими отличиями, — с другой. В первом случае важно учитывать физико-химические свойства металла в элементарной, ионизированной (соли) и соединенной с органическим лигандом формах. А.Альберт указывает на четыре основные группы факторов, определяющих избирательную токсичность ядов в этом плане: ионизация, редокс-потенциал, стерические особенности ковалентной связи и растворимость. Однако перечисленные свойства отнюдь не относятся к категории независимых и конвергируют в широких пределах. Так, стерические факторы влияют на ковалентную гидратацию.
Например, метильная группа повышает липофильность соединения, препятствуя присоединению молекулы к соседней двойной связи. Электронодонорная метильная группа при наличии ее связи с атомом углерода понижает кислотность и ведет к росту основности соединения с существенным изменением его биологической активности. Значение указанных закономерностей наиболее четко прослеживается при рассмотрении мышьяк-, олово-, свинец- и ртутьорганических соединений, биологические эффекты которых обусловлены свойствами металла, органического лиганда и молекулы в целом.
Что касается объекта воздействия, то, во-первых, большая часть металлов относится к категории биоактивных и необходимых для нормальной жизнедеятельности организма. Это вызывает негативные реакции, изменение физиологических функций и метаболизма не только при избытке, но и при недостатке микроэлементов в организме. Р.Мартин распределяет химические вещества, в том числе и ионы металлов, в зависимости от их поведения в живых системах на необходимые, инертные и токсичные. При этом он сразу же оговаривает условность такого подразделения, так как в зависимости от концентрации и времени контакта металл может действовать по каждому из названных типов.
Слабость такой классификации объясняется также тем неоспоримым фактом, что само понятие "необходимость" постоянно уточняется. При этом главное внимание справедливо уделяется взаимосвязи между химией ионов металлов и их жизненно важной ролью, хотя в решении этой проблемы, по справедливому мнению Х.Зигеля, мы находимся в самом начале пути.
Именно приложение координационной химии металлов к биологическим проблемам привело к развитию нового перспективного направления в биохимии, получившего наименование "неорганическая биохимия". Во-первых, раскрытие закономерностей образования комплексов металлов с олигомерами, пептидами, белками и небелковыми макромолекулами может иметь большое значение для познания, в частности, механизмов токсического действия ионов металлов, в том числе переходных и тяжелых. Во-вторых, имеет место функциональное взаимодействие эссенциальных, бионеобходимых микроэлементов в организме, вне деформации которого рассмотрение механизмов токсического действия тяжелых металлов не может быть признано удовлетворительным.
Наконец, в-третьих, в известных пределах существует обратная функциональная взаимосвязь между величиной действующей или суммарной дозы тяжелого металла и выраженностью его избирательной токсичности (полнотой проявления специфических биологических свойств, особенно на клеточном и молекулярном уровнях). В то же время воздействие в очень низких дозах, если исключить парадоксальные эффекты, представляет наибольшие трудности в интерпретации наблюдаемых изменений, так как в сложных и многоэтапных процессах биотрансформации вводимого вещества, сочетания повреждающих и компенсаторных реакций вычленить и охарактеризовать токсическое действие крайне затруднительно, а сделанные обобщения могут носить лишь спекулятивный характер.
Отличительной особенностью рассматриваемой группы токсикантов является их выраженная способность к материальной кумуляции в биообъектах с возможными признаками токсического действия после более или менее продолжительного латентного периода (хронотропность данной группы ядов).
Безусловно, существуют определенные особенности клинических проявлений отравлений тяжелыми металлами при разных путях их поступления в организм, зависящие от соотношения местного и общего (общетоксического) компонентов повреждения и реагирования, распределения ядов в тканях и скорости достижения критической концентрации металла в органе, т.е. такой (по определению ВОЗ) концентрации, когда в любой из его клеток возникают обратимые или необратимые неблагоприятные функциональные изменения. При этом за критический орган принят такой, в котором впервые или раньше достигается критическая концентрация металла при определенных условиях для данной популяции данного биологического вида. При этом для данной группы ядов биохимические изменения в организме человека и животных являются наиболее показательными.
Ведущим механизмом токсического действия тяжелых металлов признается угнетение ими многих ферментных систем в результате блокирования сульфгидрильных и других функциональных групп в активных центрах и иных биологически важных участках белковых молекул.
Традиционно объектами наиболее пристального внимания являются ферментные системы энергетического обмена. Например, ведущим процессом в механизме токсического действия мышьяка и арсенитов, кадмия свинца, ртути и других металлов, принадлежащих к числу меркаптидообразующих тиоловых ядов, является блокирование SH-групп пируватоксидазной системы, которая содержит ковалентно-связанный дитиоловый кофактор — липоевую кислоту.
На ее примере был прослежен один из ставших классическим в токсикологии биохимических механизмов токсичности, давший начало систематическому изучению тиоловых ядов, позволивший кардинально решить проблему их антидотной терапии, а также положивший начало широкому использованию химических соединений с известным механизмом действия и природных ядов в препаративной биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и экспериментальной терапии.
