Мембранотоксическое действие ксенобиотиков. Отравление четыреххлористым углеродом
Многие химические вещества обладают опосредованным влиянием на биоэнергетику клетки, что связано прежде всего с механизмами их мембранотоксического действия. Так, липофильные соединения, вступая во взаимодействие с эндогенными липидами биологических мембран, запускают реакции перекисного окисления, в результате которых целостность биомембран нарушается, и токсический агент, проникая, в частности, внутрь митохондрий, оказывает воздействие на их энергетику. Этот процесс может быть связан не только с действием целой молекулы химического вещества, но и с продуктами его метаболизма.
Одним из характерных примеров подобного механизма влияния токсичного вещества на протекание процессов дыхания в митохондриях является четыреххлористый углерод (ССl4). Установлено, что центральное место в его метаболизме занимает радикал ССlз, образующийся на первой стадии трансформации примерно из 20 % адсорбированной дозы ССl3 в системе цитохрома Р-450. CCl3 взаимодействует с липидами биомембран клетки и субклеточных структур, инициируя реакции перекисного окисления липидов продукты которых ингибируют процессы тканевого дыхания митохондрий.
Однако образование хлорметильного радикала происходит в основном в печени и не происходит в головном мозге, в связи с чем влияние ССl4 на энергетические процессы в тканях этих органов различно.
При однократном сублетальном отравлении животных СС14 первые, наиболее ранние изменения энергетических процессов происходят именно в клетках печени. Уже через 15 мин отмечается их активация, выражающаяся повышением скорости дыхания в активном состоянии 3 после первой добавки АДФ, а также увеличением коэффициента АДФ/О, свидетельствующим о повышении эффективности сопряжения при окислении митохондриями янтарной и глутаминовой кислот. После повторной добавки АДФ появляются признаки умеренного низкоэнергетического сдвига (снижение скорости дыхания в активном состоянии 3 и величины дыхательного контроля при окислении сукцината), сопровождающиеся характерным для ЩУК торможением активности СДГ.
Описанная реакция активации дыхания митохондрий печени не наблюдается при окислении НАД-зависимых субстратов, обеспечивающих реакции второй ветви энергетического обмена. Реакции аналогичных показателей в митохондриях мозга в этот же период времени характеризовались лишь незначительным повышением интенсивности дыхания, стимулированного АДФ при окислении сукцината, и не изменяются в присутствии глутаминовой кислоты.
Если спустя 1 ч после отравления животных сублетальной дозой ССl4 в их печени отмечается углубление патологического процесса, о чем свидетельствует смена явлений стимуляции энергетического обмена митохондрий на явления угнетения процессов дыхания и окислительного фосфорилирования (снижение скоростей дыхания в состоянии 3 после двух добавок АДФ, скорости фосфорилирования и средней величины дыхательного контроля при окислении сукцината), то в тканях мозга изменения со стороны их биоэнергетических систем отсутствуют вовсе.
Они начинают появляться лишь через 1 сут после отравления ССl4, но существенно отличаются по степени выраженности от аналогичных изменений в печени. Так, если в последней в среде инкубации с сукцинатом и глутаматом снижение скорости дыхания митохондрий в активном состоянии 3 составляет 34 %, то в митохондриях мозга— 13 %; снижение скорости фосфорилирования после первой и второй добавок АДФ митохондриями печени составляло 29 и 45 % соответственно, митохондриями мозга— 18 и 17%.
В ткани мозга в последующие сроки наблюдения какие-либо изменения процессов дыхания и окислительного фосфорилирования отсутствуют, в то время как в митохондриях печени на 7-й день после отравления ССl4 появляются признаки нормализации их биоэнергетики по изучавшимся показателям, завершившиеся еще через неделю их полной нормализацией.
Различия в реакциях биоэнергетических систем печени и мозга сохраняются при других интенсивностях воздействия на организм ССl4.