Механизмы окислительного метаболизма токсинов. Влияние токсинов на митохондрии
Проведенное в последние три десятилетия фундаментальное изучение углубленных механизмов окислительного метаболизма по показателям процессов тканевого дыхания и сопряженных с ними механизмов окислительного фосфорилирования показало, что специфичность действия химических факторов окружающей среды на процессы биологического окисления и синтеза макроэргических соединений проявляется на субклеточном и молекулярном уровнях и определяется характером взаимодействия того или иного вещества (или группы веществ) с соответствующим компонентом клетки. Происходящие вследствие этого взаимодействия нарушения окислительного и/или энергетического обмена, в основе которых лежат конкретные молекулярные механизмы ингибирования, интегрируются нарушением тканевого дыхания и энергетическим голодом клетки.
Для сотен химических веществ выявлены характер и локализация их действия на молекулярные мишени митохондрии, что является одним из важнейших путей реализации их токсического действия на целостный организм.
Вызываемые химическими веществами нарушения процессов окисления и фосфорилирования, происходящие на клеточном и субклеточном уровнях, приводят к дефициту энергии. Указанные процессы имеют интегральный характер в силу принципиального сходства изменений метаболических состояний изолированных митохондрий и клеток целостного организма, приящих к общему конечному результату — подавлению потребления кислорода.
Принципиальная качественная общность вовлечения основных энергообразующих звеньев как изолированных митохондрий, так и тканей целостного организма в осуществление перестроек их биологической активности, вызываемых воздействием химического вещества, является основой для переноса данных, получаемых на изолированных митохондриях, на целостный организм. Правомочность этого положения подтверждена количественным соответствием и жесткой корреляционной зависимостью между концентрациями химических веществ, вызывающими подавление тканевого дыхания изолированных митохондрий на 50 % (G50), с величинами статистически определяемых основных параметров токсикометрии этих же ингибиторов тканевого дыхания (LD50, LC50, Limac, ПДК).
Установлено, что наиболее жесткая корреляционная зависимость существует между Сi50 и LD50. Этой зависимости подчиняется действие самых разнообразных по химической природе неорганических и органических соединений, в том числе и неявляющихся специфическими ингибиторами тканевого дыхания, что может свидетельствовать о том, что нарушение процессов дыхания и энергопродукции клетки является обязательным компонентом действия химических факторов на организм как в случае специфического, так и неспецифического характера ингибирования ими биоэнергетики клетки.
Влияние токсических агентов на биоэнергетику реализуется в митохондриях, на долю которых приходится большая часть всей вырабатываемой клеткой энергии (около 90 %). Причем если в цитозоле клетки энергия вырабатывается за счет гликолитического фосфорилирования, то в митохондриях энергообразование происходит в процессе окислительного фосфорилирования. Повреждение структурной основы митохондрий токсическим агентом приводит к нарушению их энергообразующей функции.
Размещение митохондрий в клетке не является строго определенным и зависит от органной специфичности ткани и ее функционального состояния. Как правило, митохондрии тяготеют к тем участкам клетки, где в Данный конкретный момент наблюдается наибольшая потребность в энергии. От цитозоля клетки митохондрии отделены двумя мембранами — внешней и внутренней. Во внешней мембране локализованы ферменты, не принимающие непосредственного участия в процессах окислительного фосфорилирования. Во внутренней мембране находятся основные ферментные комплексы, осуществляющие окисление субстратов, перенос электронов по дыхательной цепи и сопряженный с ними механизм синтеза и накопления энеергии. В состав дыхательной цепи входит ферментный комплекс — убихинон, цитохромы. Помимо этого комплекса, во внутренней мембране локализованы аденозинтрифосфатаза (АТФаза), сукцинатдегидрогеназа (СДГ), дегидрогеназы а-кетокислот, оксибутиратдегидрогеназа и картининацилтрансфераза.
На поверхности крист (перегородок внутренней мембраны митохондрий) находится так называемый фактор F1 — один из важнейших компонентов АТФазы митохондрий. Между кристами в матрик-се локализованы ферменты цикла трикарбоновых кислот, а также глутамат-дегидрогеназа и ферменты, катализирующие окисление жирных кислот. Очень важной особенностью внутренней мембраны митохондрий является ее способность к сопряженному с дыханием синтезу макроэргического соединения — аденозинтрифосфата (АТФ), являющегося универсальным источником большинства эндергических функций клетки. Необходимая для синтеза АТФ-энергия вьщеляется при окислении интермедиаторов в цикле трикарбоновых кислот вдыхательной цепи.
Функции митохондрий осуществляются представленными структурами. Так, процессы дыхания сводятся к многоступенчатому окислению сложных органических веществ, обладающих высокомолекулярным энергетическим и восстановительным потенциалом. Этот процесс связан с окислением Кар-боновых кислот и осуществляется в цикле трикарбоновых кислот и в сопряженной с ним дыхательной цепи. Освобождаемая в процессе окисления энергия выделяется в дыхательной цепи последовательно и утилизируется клеткой. При этом основная часть энергии, заключенной в исходных биополимерах, вьщеляется на участке между циклом трикарбоновых кислот и молекулярным кислородом. По сравнению с участком субстрат — цикл трикарбоновых кислот ее количество больше в 13 раз.
Общую схему дыхательной цепи митохондрии и сопряженных с ней участков окислительного фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ) в АТФ можно для наглядности представить в следующем виде.
Каждая из таких дыхательных цепочек, состоящая из белков ферментов, участвующих в функционировании системы переноса электронов и окислительного фосфорилирования, и локализованная во внутренней мембране митохондрий, многократно в ней повторяется. Это находится в прямой зависимости от функциональной активности клетки и ткани, в состав которой она входит, и определяемой интенсивностью дыхания. В тканях, характеризующихся высокой активностью и связанной с ней высокой интенсивностью дыхания (например, сердце и почки), поверхность внутренних мембран митохондрий и соответственно содержащихся в них дыхательных цепочек намного больше, чем, например, в печени, состоящей из клеток с низкой интенсивностью дыхания.