Действие ксенобиотиков на тканевое дыхание. Гипоксия в результате интоксикации
Важным достижением токсикологии явилось установление закономерностей влияния различных по своей структуре химических веществ на процессы окислительного и энергетического обмена, осуществляющиеся на субклеточном и молекулярном уровнях.
Энергозависимость всех протекающих в клетке процессов, обеспечивающих в конечном итоге жизнедеятельность целостного организма, позволяет использовать биоэнергетические показатели для определения влияния химических веществ на процессы биоэнергетики, установления величин пороговых концентраций (или доз) токсичных веществ, прогнозирования их степени опасности и гигиенических регламентов.
Углубленное исследование роли нарушений биоэнергетики клетки, происходящих при воздействии на организм токсичных веществ, базировалось на тесной связи процессов, обеспечивающих клетку энергией с процессами окислительного метаболизма, интегрируемыми на уровне целостного организма функцией потребления кислорода, изучение которой по показателям легочного газообмена было начато в области токсикологии еще Н.П.Кравковым. Удалось показать, что различные токсичные вещества способны в той или иной степени влиять на газообмен.
Эти данные были подтверждены исследованиями других авторов, получив свое развитие в работах Н.С.Правдина и его школы. В результате было сформулировано положение о том, что показатели газообмена, изменяющиеся при воздействии на организм токсических агентов, обладают высокой чувствительностью и интегративностью реакции на различные химические раздражители. На основании этих исследований была показана высокая информативность и гигиеническая значимость изменений окислительного метаболизма, присущая химическим веществам, обладающим специфическим действием на процессы тканевого дыхания, интегрируемым сдвигом показателей внешнего дыхания.
Последующие исследования динамики кислорода непосредственно в тканях организма, вначале — по показателю напряжения кислорода, а в последнее время — по изменению процессов дыхания и сопряженных с ними механизмов окислительного фосфорилирования непосредственно в митохондриях, значительно расширили представления о химических веществах, обладающих способностью оказывать влияние на процессы тканевого дыхания.
Изучение напряжения кислорода (р02) в тканях в условиях воздействия различных химических веществ показало, что, например, цианид калия в дозах 0,1—0,05 LD50 повышает уровень р02 в мозге животных и уменьшает скорость его утилизации. Цианид натрия в дозах, превышающих летальные в 1,5—2 раза, вызывает быстрое падение рO2 в коре головного мозга. Установлено, что указанный механизм действия солей синильной кислоты выявляется в опытах in vitro и сохраняется в условиях целостного организма. Свое влияние на скорость утилизации кислорода мышечной тканью оказывает в опытах на мышах классический разобщитель тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования — 2,4-динитрофенол (2,4-ДНФ), активирующий тканевое дыхание. Эту способность 2,4-ДНФ проявляет и в целостном организме.
Изменения рO2 в тканях мозга и подкорковых образованиях, носящие фазовый характер, получены при действии ингаляционного наркотика — эфира. Группа других представителей этого вида наркотиков — фторолефинов — снижала р02 в тканях мозга без начального повышения этого показателя.
Интересен факт понижения рO2 в различных тканях организма (мозге, языке) у животных, подвергавшихся воздействию нитрита натрия и нитроглицерина — соединений, улучшающих оксигенацию тканей путем расширения сосудов мозга и других тканей. В связи с этим снижение р02 не может быть объяснено гемодинамическими причинами, а вызывается, видимо, усилением утилизации кислорода. Аналогичные результаты получены при введении животным адреналина и норадреналина.
Факты изменения потребления кислорода различными тканями организма установлены в условиях острых и хронических опытов при воздействии пропионовой кислоты и ряда ее производных. При этом изменения показателя были различными по направленности при воздействии разных соединений этого ряда. Так, в острых опытах на уровне сравнительно низких доз (0,1 LD50) сама пропионовая кислота активировала потребление кислорода различными тканями. Наоборот, монохлорпропионовая кислота активно угнетала этот процесс. В хронических опытах при действии низких концентраций монохлорпропионовой кислоты данный показатель оказался наиболее чувствительным и его изменения четко зависели от концентрации и времени действия вещества.