MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Стадии токсического действия. Моделирование токсического действия

В последние годы появились многочисленные экспериментальные и теоретические исследования процессов биотрансформации, результаты которых приведены, например, в монографии. Такие исследования включают биологические эксперименты in vitro и in vivo, в ходе которых с помощью методов современной аналитической химии (газожидкостная хроматография, масс-спектрометрия и др.) идентифицируются продукты биохимических превращений, а также их аддукты с биомолекулами. Оценивается также сравнительная токсичность исходных веществ и продуктов биотрансформации.

Поскольку хемобиокинетика представляет собой сложный многостадийный процесс взаимодействия вещества с организмом, нет и не может быть универсального параметра или модели, с помощью которых можно было бы описать все случаи интоксикации. На этапе абсорбции важны такие показатели, как гидрофобность, растворимость, объем, площадь поверхности молекулы. Эти параметры используются для построения зависимостей структура — токсичность, описывающих неспецифическое действие веществ, так называемые базовые модели. Базовая токсичность, определяемая по этим моделям, соответствует случаю, когда эффект зависит в основном от дозы вещества, дошедшей до активного центра, а не от различий в природе и скорости химического взаимодействия на этом центре.

На второй и третьей стадии происходит взаимодействие стабильных веществ, не подвергающихся биотрансформации, с биомолекулами-рецепторами, определяющее токсическое действие.

Вторая и третья стадии механизма взаимодействия представляют собой эффект определяется участием ферментов, белков, ДНК. Если токсический эффект определяется таким химическим взаимодействием, для описания токсичности важны параметры, характеризующие реакционную способность. Физико-химические показатели, характеризующие каждую стадию взаимодействия в терминах патогенетической модели интоксикации, изложены в работе.

токсическое действие дыма

Параметры реакционной способности веществ, в частности энергетические параметры, характеризующие вероятность (скорость, легкость) прохождения химических реакций, могут быть рассчитаны методами вычислительной, в частности квантовой, химии. Однако каждая стадия механизма взаимодействия вещества с организмом очень сложна для моделирования в силу сложности структуры биомолекул, расчет электронных параметров для которых на современном этапе практически невозможен. Поэтому при построении соотношений структура — активность приходится использовать параметры, характеризующие упрощенные модельные химические реакции для описания более сложных биохимических взаимодействий. Так, в оксе-ноидной модели действия монооксигеназ для построения соотношений структура — активность рассчитывают параметры модельной реакции химических веществ с атомарным кислородом.

Выбор параметров должен определяться тем, какая стадия взаимодействия является определяющей для веществ данного структурного ряда, т.е. такой, на которой небольшие изменения химической структуры веществ приводят к большой разнице в их токсичности.

В случае, когда определяющей стадией является взаимодействие вещества с рецептором, необходимо рассчитывать параметры, характеризующие электронное строение и реакционную способность самого вещества (энергии высшей заполненной и нижней свободной молекулярных орбиталей, заряды на атомах и т.д.). Если в результате экспериментальных исследований установлено, что токсичность вещества определяется биоактивацией с образованием высокореакционноспособных короткоживущих интермедиатов, целесообразно рассчитывать параметры реакции, моделирующей реакцию их образования [энергии образования интермедиатов], разности энергий граничных орбиталей веществ. Когда в результате биоактивации образуются устойчивые высокотоксичные метаболиты, используются параметры, характеризующие электронное строение и реакционную способность этих метаболитов.

Интенсивное развитие в последние годы экспериментальных исследований механизма взаимодействия на молекулярном уровне с изучением хемобиокинетики и идентификацией образовавшихся метаболитов позволяет сделать обоснованные предположения о том, какая стадия является определяющей. Пример результатов такого исследования — схема метаболизма хлор- и бромзамещенных алифатических соединений — пропанов, пропенов и пропанолов описан в монографии. В ходе исследования были определены пути биотрансформации, промежуточные соединения и стабильные высокотоксичные метаболиты — галогензамещенные ненасыщенные альдегиды и кетоны, взаимодействием которых с биомолекулами и определяет в основном токсическое действие этих веществ на млекопитающих. Различия в токсичности веществ этого ряда могут быть описаны с использованием параметров, характеризующих реакционную способность метаболитов.

Для исследования зависимостей структура — биотрансформация — активность необходимо подобрать ряд структурно родственных соединений. Этот этап может быть выполнен с использованием компьютерных информационно-поисковых систем, например RTECS (register of toxicologicol effects of chemicals), системы по токсичности и опасности веществ в воде или IRIS (integrated risk information system). Далее проводится поиск и анализ литературы по биохимическим механизмам действия веществ этого ряда на организм, процессам биотрансформации, данных о предполагаемых метаболитах и экспериментальных оценках их активности. Такие сведения не обязательно необходимы для всех членов ряда, а хотя бы для нескольких типичных соединений. На основании собранных данных выбираются электронные параметры, которые должны быть рассчитаны методами вычислительной химии и использованы для построения соотношений структура — активность.

Изложенный подход, основанный на учете биотрансформации и применении методов вычислительной химии, был применен для получения соотношений структура — активность в различных структурных рядах. Этот подход был применен при описании зависимостей смертельных и пороговых эффектов, мутагенного и канцерогенного эффектов, метгемоглобинобразующей активности, нейротоксичности и других видов биологической активности от структуры.

- Читать далее "Действие ксенобиотиков на тканевое дыхание. Гипоксия в результате интоксикации"


Оглавление темы "Токсины в виде аэрозолей. Гипоксия при интоксикации":
1. Ингаляционные токсины. Отложение аэрозолей в легких
2. Модели отложения токсинов в легких. Задержка отложившихся в легких частиц
3. Выведение аэрозолей из легких. Трахеобронхиальный клиренс
4. Пульмональный клиренс токсинов. Фагоцитоз пыли в легких
5. Реакция альвеолярного фагоцитоза. Альвеолярный фагоцитоз токсинов
6. Биотрансформация токсинов. Зависимость биотрансформации ксенобиотиков
7. Стадии токсического действия. Моделирование токсического действия
8. Действие ксенобиотиков на тканевое дыхание. Гипоксия в результате интоксикации
9. Механизмы окислительного метаболизма токсинов. Влияние токсинов на митохондрии
10. Механизмы токсического воздействия на митохондрии. Моделирование интоксикации митохондрий
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта