Активность микросомных монооксигеназ, катализирующих биотрансформацию ксенобиотиков в первой фазе детоксикации, а также активность ферментов, принимающих участие в реакциях конъюгации, составляющих вторую фазу детоксикации, зависит от многих факторов. Например, от функционального состояния организма, от возраста и пола, от режима питания, имеют место сезонные и суточные колебания активности и др.
Однако наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем, ответственных за процессы детоксикации, оказывают химические вещества, относящиеся к индукторам и ингибиторам микросомных монооксигеназ. Комбинированное действие ксенобиотиков зачастую определяется именно индукторными или ингибиторными свойствами участвующих в комбинациях соединений. Индукторы или ингибиторы микросомного окисления могут служить основой для средств профилактики и лечения интоксикаций.
В настоящее время известно около 300 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомных ферментов, т.е. индукторов. Это, например, барбитураты, бифенилы, спирты и кетоны, полициклические и галогенуглеводороды, некоторые стероиды и многие другие. Они относятся к разнообразным классам химических соединений, но имеют некоторые общие черты. Так, все индукторы являются липоидорастворимыми веществами и характеризуются тропизмом по отношению к мембранам эндоплазматического ретикулума.
Индукторы являются субстратами микросомных ферментов. Имеется прямая корреляция между мощностью индукторов и периодом их полусуществования в организме. Индукторы также могут обладать определенной специфичностью по отношению к чужеродным веществам или иметь широкий спектр действия. Более подробно обо всем этом и многом ином можно прочитать в следующих книгах и монографиях.
Многое из сказанного выше относится и к ингибиторам микросомных монооксигеназ, точно так же, как и ссылки на главу Л.А.Тиунова и др. К числу ингибиторов относятся вещества из самых разных классов химических соединений. С одной стороны, это могут быть весьма сложные органические соединения, а с другой — простые неорганические соединения типа ионов тяжелых металлов. Нами, в частности, описан и применен на практике с целью увеличения противоопухолевой активности известных противоопухолевых препаратов ингибитор метаболизма ксенобиотиков гидразин сернокислый.
Перспективным считается применение ингибиторов для увеличения активности пестицидов. В том и другом случаях модифицирующее действие ингибиторов основано на задержке или предотвращении метаболизма исходных соединений, что при подборе соответствующей дозы и схемы применения ингибиторов дает возможность изменять силу и качество эффекта.
По механизму действия ингибиторы метаболизма подразделяются на 4 группы. К первой из них относят обратимые ингибиторы прямого действия: это эфиры, спирты, лактоны, фенолы, антиоксиданты и др. Вторую группу составляют обратимые ингибиторы непрямого действия, оказывающие влияние на микросомные ферменты через промежуточные продукты своего метаболизма путем образования комплексов с цитохромом Р-450. В этой группе производные бензола, алкиламины, ароматические амины, гидразины и др. Третья группа включает необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р-450 — это полигалогенированные алканы, производные олефинов, производные ацетилена, серосодержащие соединения и др.
Наконец, к четвертой группе относятся ингибиторы, тормозящие синтез и/или ускоряющие распад цитох-рома Р-450. Типичными представителями группы являются ионы металлов, ингибиторы синтеза белка и вещества, влияющие на синтез гема.
До сих пор речь шла только о микросомных механизмах метаболизма ксенобиотиков. Однако' имеются и другие, внемикросомные механизмы. Это второй тип метаболических превращений, он включает реакции немикросомного окисления спиртов, альдегидов, карбоновых кислот, алкиламинов, неорганических сульфатов, 1,4-нафтохинонов, сульфоксидов, органических дисульфидов, некоторых эфиров; с его помощью происходит гидролиз эфирной и амидной связей, а также гидролитическое дегалогенирование. Ниже перечислены некоторые из ферментов, участвующих во внемикросомном метаболизме ксенобиотиков: моноаминоксидаза, диаминоксидаза, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа, альдегидоксидаза, ксантиноксидаза, эстеразы, амидазы, пероксидазы, каталаза и др. Таким путем метаболизируют преимущественно водорастворимые ксенобиотики. Ниже приведены некоторые примеры.
Алифатические спирты и альдегиды метаболизируют преимущественно в печени млекопитающих, Так, 90—98 % этанола, поступившего в организм, метаболизирует в клетках печени и лишь 2—10 % в почках и легких. При этом часть этанола вступает в реакции глюкуронидной конъюгации и выводится из организма; другая часть подвергается окислительным превращениям. Соотношение этих процессов зависит от вида животных, от химического строения спирта и от его концентрации. При действии низких концентраций алифатических спиртов главным путем их биотрансформации в организме является окислительный путь с помощью алкогольдегидрогеназы.
В основном внемикросомный механизм метаболизма используется для детоксикации цианидов. При этом главной реакцией является вытеснение цианогруппой сульфитной группы из молекулы тиосульфата. Образующийся тиоцианат практически нетоксичен.
Деление механизмов детоксикации на микросомные и внемикросомные несколько условно. Метаболизм ряда групп химических соединений можетность смешанный характер, как это следует из примера со спиртами. Как уже кратко описано выше, монооксигеназная система, содержащая цитохром Р-450 в виде его различных изоформ, защищает внутреннюю среду организма от накопления в ней токсических соединений. Принимая участие в первой фазе метаболизма ксенобиотиков — превращая низкомолекулярные ксенобиотики с низкой растворимостью в воде в более растворимые соединения — она облегчает их выведение из организма. Однако эта их функция может представлять и серьезную опасность для организма, что встречается не так уже и редко.
Дело в том, что механизм реакций окисления предусматривает образование в организме промежуточных реакционноспособных метаболитов, относящихся к двум типам. Прежде всего это продукты частичного восстановления кислорода: перекись водорода и супероксидные радикалы, которые являются источниками наиболее реакционноспособных гидрофильных радикалов. Последние способны окислять самые различные молекулы в клетке. Другой тип — это реакционноспособные метаболиты окисляемых веществ. Уже в незначительных количествах эти метаболиты могут оказывать те или иные побочные эффекты: канцерогенные, мутагенные, аллергенные и иные, в основе которых лежит их способность ковалентно связываться с биологическими макромолекулами — белками, нуклеиновыми кислотами, липидами биомембран. Внимание на указанные здесь обстоятельства обратили не так уж давно и в основном вследствие развития представлений о молекулярных механизмах процессов детоксикации. Но именно эти представления позволили объяснить многие, казавшиеся ранее непонятными факты высокой токсичности некоторых соединений в определенных условиях.
На 16-м Европейском рабочем совещании по метаболизму ксенобиотиков (июнь 1998 г.) были представлены многочисленные примеры модификации токсичности ксенобиотиков. В частности, 2,6-дихлорметилсульфо-нилбензол (2,6-ДХБ) образует в обонятельной системе мышей токсические метаболиты, а 2,5-ДХБ не образует. Метаболизм бензола в печени одних линий мышей приводит к образованию токсических метаболитов, других — нет, причем зависит это от активности цитохрома Р-450. Метаболическая активация противоопухолевых соединений у разных видов различна; различие может относиться и к разным особям. Изозимы цитохрома Р-450 определяют различие в кинетике метаболизма ксенобиотиков. На основе развитых представлений предложена тест-система in vitro для определения метаболизма и токсичности ксенобиотиков по отношению к печени, легким, кишечнику и почкам разных индивидуумов человека. Указано на обязательное проведение терапевтического мониторинга при лечении алкоголизма дисульфирамом: необходимо назначать лечебную дозу препарата в зависимости от особенностей его метаболизма у разных особей, а не в зависимости от массы тела пациента, как это принято. Примеры можно видеть и в трехтомной Encyclopedia of Toxicol.
