MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Активаторы ферментов печени. Ингибиторы ферментов печени

Активность микросомных монооксигеназ, катализирующих биотрансформацию ксенобиотиков в первой фазе детоксикации, а также активность ферментов, принимающих участие в реакциях конъюгации, составляющих вторую фазу детоксикации, зависит от многих факторов. Например, от функционального состояния организма, от возраста и пола, от режима питания, имеют место сезонные и суточные колебания активности и др.

Однако наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем, ответственных за процессы детоксикации, оказывают химические вещества, относящиеся к индукторам и ингибиторам микросомных монооксигеназ. Комбинированное действие ксенобиотиков зачастую определяется именно индукторными или ингибиторными свойствами участвующих в комбинациях соединений. Индукторы или ингибиторы микросомного окисления могут служить основой для средств профилактики и лечения интоксикаций.

В настоящее время известно около 300 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомных ферментов, т.е. индукторов. Это, например, барбитураты, бифенилы, спирты и кетоны, полициклические и галогенуглеводороды, некоторые стероиды и многие другие. Они относятся к разнообразным классам химических соединений, но имеют некоторые общие черты. Так, все индукторы являются липоидорастворимыми веществами и характеризуются тропизмом по отношению к мембранам эндоплазматического ретикулума.

Индукторы являются субстратами микросомных ферментов. Имеется прямая корреляция между мощностью индукторов и периодом их полусуществования в организме. Индукторы также могут обладать определенной специфичностью по отношению к чужеродным веществам или иметь широкий спектр действия. Более подробно обо всем этом и многом ином можно прочитать в следующих книгах и монографиях.

Многое из сказанного выше относится и к ингибиторам микросомных монооксигеназ, точно так же, как и ссылки на главу Л.А.Тиунова и др. К числу ингибиторов относятся вещества из самых разных классов химических соединений. С одной стороны, это могут быть весьма сложные органические соединения, а с другой — простые неорганические соединения типа ионов тяжелых металлов. Нами, в частности, описан и применен на практике с целью увеличения противоопухолевой активности известных противоопухолевых препаратов ингибитор метаболизма ксенобиотиков гидразин сернокислый.

ферменты печени

Перспективным считается применение ингибиторов для увеличения активности пестицидов. В том и другом случаях модифицирующее действие ингибиторов основано на задержке или предотвращении метаболизма исходных соединений, что при подборе соответствующей дозы и схемы применения ингибиторов дает возможность изменять силу и качество эффекта.

По механизму действия ингибиторы метаболизма подразделяются на 4 группы. К первой из них относят обратимые ингибиторы прямого действия: это эфиры, спирты, лактоны, фенолы, антиоксиданты и др. Вторую группу составляют обратимые ингибиторы непрямого действия, оказывающие влияние на микросомные ферменты через промежуточные продукты своего метаболизма путем образования комплексов с цитохромом Р-450. В этой группе производные бензола, алкиламины, ароматические амины, гидразины и др. Третья группа включает необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р-450 — это полигалогенированные алканы, производные олефинов, производные ацетилена, серосодержащие соединения и др.

Наконец, к четвертой группе относятся ингибиторы, тормозящие синтез и/или ускоряющие распад цитох-рома Р-450. Типичными представителями группы являются ионы металлов, ингибиторы синтеза белка и вещества, влияющие на синтез гема.

До сих пор речь шла только о микросомных механизмах метаболизма ксенобиотиков. Однако' имеются и другие, внемикросомные механизмы. Это второй тип метаболических превращений, он включает реакции немикросомного окисления спиртов, альдегидов, карбоновых кислот, алкиламинов, неорганических сульфатов, 1,4-нафтохинонов, сульфоксидов, органических дисульфидов, некоторых эфиров; с его помощью происходит гидролиз эфирной и амидной связей, а также гидролитическое дегалогенирование. Ниже перечислены некоторые из ферментов, участвующих во внемикросомном метаболизме ксенобиотиков: моноаминоксидаза, диаминоксидаза, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа, альдегидоксидаза, ксантиноксидаза, эстеразы, амидазы, пероксидазы, каталаза и др. Таким путем метаболизируют преимущественно водорастворимые ксенобиотики. Ниже приведены некоторые примеры.

Алифатические спирты и альдегиды метаболизируют преимущественно в печени млекопитающих, Так, 90—98 % этанола, поступившего в организм, метаболизирует в клетках печени и лишь 2—10 % в почках и легких. При этом часть этанола вступает в реакции глюкуронидной конъюгации и выводится из организма; другая часть подвергается окислительным превращениям. Соотношение этих процессов зависит от вида животных, от химического строения спирта и от его концентрации. При действии низких концентраций алифатических спиртов главным путем их биотрансформации в организме является окислительный путь с помощью алкогольдегидрогеназы.

В основном внемикросомный механизм метаболизма используется для детоксикации цианидов. При этом главной реакцией является вытеснение цианогруппой сульфитной группы из молекулы тиосульфата. Образующийся тиоцианат практически нетоксичен.

Деление механизмов детоксикации на микросомные и внемикросомные несколько условно. Метаболизм ряда групп химических соединений можетность смешанный характер, как это следует из примера со спиртами. Как уже кратко описано выше, монооксигеназная система, содержащая цитохром Р-450 в виде его различных изоформ, защищает внутреннюю среду организма от накопления в ней токсических соединений. Принимая участие в первой фазе метаболизма ксенобиотиков — превращая низкомолекулярные ксенобиотики с низкой растворимостью в воде в более растворимые соединения — она облегчает их выведение из организма. Однако эта их функция может представлять и серьезную опасность для организма, что встречается не так уже и редко.

Дело в том, что механизм реакций окисления предусматривает образование в организме промежуточных реакционноспособных метаболитов, относящихся к двум типам. Прежде всего это продукты частичного восстановления кислорода: перекись водорода и супероксидные радикалы, которые являются источниками наиболее реакционноспособных гидрофильных радикалов. Последние способны окислять самые различные молекулы в клетке. Другой тип — это реакционноспособные метаболиты окисляемых веществ. Уже в незначительных количествах эти метаболиты могут оказывать те или иные побочные эффекты: канцерогенные, мутагенные, аллергенные и иные, в основе которых лежит их способность ковалентно связываться с биологическими макромолекулами — белками, нуклеиновыми кислотами, липидами биомембран. Внимание на указанные здесь обстоятельства обратили не так уж давно и в основном вследствие развития представлений о молекулярных механизмах процессов детоксикации. Но именно эти представления позволили объяснить многие, казавшиеся ранее непонятными факты высокой токсичности некоторых соединений в определенных условиях.

На 16-м Европейском рабочем совещании по метаболизму ксенобиотиков (июнь 1998 г.) были представлены многочисленные примеры модификации токсичности ксенобиотиков. В частности, 2,6-дихлорметилсульфо-нилбензол (2,6-ДХБ) образует в обонятельной системе мышей токсические метаболиты, а 2,5-ДХБ не образует. Метаболизм бензола в печени одних линий мышей приводит к образованию токсических метаболитов, других — нет, причем зависит это от активности цитохрома Р-450. Метаболическая активация противоопухолевых соединений у разных видов различна; различие может относиться и к разным особям. Изозимы цитохрома Р-450 определяют различие в кинетике метаболизма ксенобиотиков. На основе развитых представлений предложена тест-система in vitro для определения метаболизма и токсичности ксенобиотиков по отношению к печени, легким, кишечнику и почкам разных индивидуумов человека. Указано на обязательное проведение терапевтического мониторинга при лечении алкоголизма дисульфирамом: необходимо назначать лечебную дозу препарата в зависимости от особенностей его метаболизма у разных особей, а не в зависимости от массы тела пациента, как это принято. Примеры можно видеть и в трехтомной Encyclopedia of Toxicol.

- Читать далее "Биохимия токсинов. Влияние токсинов на клеточные структуры"


Оглавление темы "Ксенобиотики в организме. Обмен токсинов":
1. Новейшая токсикология. Взаимодействие токсина и организма
2. Хемобиокинетика токсинов. Метаболиз токсинов в печени
3. Конъюгация ксенобиотиков в печени. Реакции конъюгации токсинов
4. Активаторы ферментов печени. Ингибиторы ферментов печени
5. Биохимия токсинов. Влияние токсинов на клеточные структуры
6. Влияние ксенобиотиков на ферменты. Нарушение синтеза белка токсинами
7. Хемобиокинетика. Поступление токсинов - ксенобиотиков в организм человека
8. Поступление токсинов через кожу. Поступление токсинов через желудочно-кишечный тракт
9. Накопление токсинов в организме. Виды накопления ксенобиотиков
10. Хемобиокинетика токсинов-аэрозолей. Поступление и выведение аэрозолей из организма
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта