Конъюгация ксенобиотиков в печени. Реакции конъюгации токсинов
Самым крупным органом, принимающим участие в метаболизме ксенобиотиков, является печень. Она составляет 2 % от массы тела человека 4 % от массы тела животных. В печени метаболизируют примерно 2/3 от общего количества ксенобиотиков, попадающих в организм. Серные, глутатионовые и глюкуронидные конъюгаты ксенобиотиков из печени могут выделяться с желчью в кишечник, подвергаться там дальнейшей биотрансформации, реабсорбироваться в кровь и вновь поступать в печень. Далее эти соединения выделяются с мочой или повторно поступают с желчью в кишечник и выделяются с калом. В такой процесс внутрипеченочной циркуляции вовлекаются ксенобиотики с определенной молекулярной массой — для белых крыс, кроликов и человека она составляет соответственно 325, 400 и 500.
Помимо печени, микросомные монооксигеназы обнаружены в коже, легких, тонкой кишке, почках, головном мозге, надпочечниках, гонадах и плаценте. Именно в этих органах и тканях претерпевает метаболизм оставшаяся 1/3 попавших в организм извне ксенобиотиков. При этом кожа, легкие и кишечник играют особую роль, поскольку служат первыми барьерами для токсических соединений, проникающих в организм кожным, ингаляционным и пероральным путями.
Реакции конъюгации составляют вторую фазу метаболизма жирорастворимых ксенобиотиков, которые в первой фазе гидроксилировались или получили иные нуклеофильные группы при помощи микросомных монооксигеназ. Химические же соединения, которые уже имеют в своем составе реакционноспособные группы (ОН, СООН, NH2, SH), сразу вступают в реакции конъюгации без предварительных превращений с участием оксидаз со смешанными функциями. У млекопитающих наиболее распространены следующие реакции конъюгации: глюкуронидная, сульфатная, с глутатионом, с глутамином, с аминокислотами, метилирование, ацетилирование, гликозидирование. При этом чаще всего и не только у млекопитающих встречается конъюгация с глюкуроновой кислотой.
Реакции конъюгации — это реакции биосинтеза, которые протекают с потреблением энергии. Вторым важным обстоятельством этих реакций является особенность их внутриклеточной локализации. Значительная часть реакций конъюгации протекает на мембранах эндоплазматической сети клеток, непосредственно в месте образования под влиянием оксидаз со смешанными функциями высокореактивных метаболитов. Это позволяет свести до минимума токсическое действие промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков. Надо отметить, что реакции конъюгации протекают и на других внутриклеточных структурах, а также в цитозоле, что дает возможность связывать токсические продукты, появляющиеся в клетке вне эндоплазматической сети. Много интересного и детального материала о роли конъюгации в процессах метаболизма ксенобиотиков и их токсичности содержится в сборнике.
Не входя в рассмотрение механизмов различных видов конъюгации, отметим лишь, каким типам ксенобиотиков свойственны те или иные ее виды. При этом не будем забывать, что в результате конъюгации из липофильного ксенобиотика образуется менее токсичное или нетоксичное соединение, водорастворимое и поэтому сравнительно легко выделяющееся из организма. Однако этому процессу может препятствовать процесс деконъюгации. Кроме того, конъюгация — процесс дозозависимый; в зависимости от дозы ее вид может меняться. В наиболее распространенную конъюгацию с глюкуроновой кислотой в основном способны вступать четыре группы химических соединений.
Первую из них составляют вещества, образующие с глюкуроновой кислотой О-глюкурониды (фенолы, первичные, вторичные и третичные спирты, ароматические и алифатические карбоновые кислоты, кетоны, гидроксиламины). Вторую группу составляют соединения, образующие N-глюкурониды (карбаматы, ариламины, сульфонамиды). Третья группа включает соединения, образующие с глюкуроновой кислотой S-глюкурониды: арилмеркаптаны, дитиокарбоновые кислоты. Четвертую группу составляют вещества, образующие С-глюкурониды: ксенобиотики, содержащие пиразолидиновую группировку и еще некоторые другие, например фенилбутазон.
В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, алкоголи, ароматические амины гидроксиламины, ариламины, некоторые стероиды. Эволюционно сульфатная конъюгация является наиболее древним видом конъюгации и наиболее примитивным.
Об ее несовершенстве говорят некоторые факты, когда образующиеся продукты токсичны. В реакции конъюгации с глутатионом вступает большое число самых разнообразных соединений. Их объединяет наличие электрофильного центра, способного реагировать с SH-группой глутатиона. Это эпоксиды, ареноксиды, альдегиды, нитрилы, простые и сложные ароматические соединения, нитрофураны, триазоны и многие другие — всего более сорока типов соединений. Конъюгация с аминокислотами является биохимическим механизмом детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, в частности это ароматические карбоновые кислоты, их производные, акриловые кислоты и их производные, производные уксусной кислоты, гетероциклические и полициклические карбоновые кислоты.
С какой именно аминокислотой произойдет конъюгация, зависит от химической структуры ксенобиотика. Метилированию подвергаются ксенобиотики или их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы. К их числу относятся, в частности, алкилфенолы, метоксифенолы, галогенфенолы, тиолы, первичные и вторичные амины. Следует заметить, что в результате метилирования не всегда изменяется растворимость и токсичность образующегося соединения. Ацетилированию подвергаются ксенобиотики, содержащие амино-, гидрокси- и сульфгидрильные группы (ароматические и алифатические амины, гидразины, гидразиды, сульфаниламиды).