Выбор типа комбинированной токсичности. Механизмы сочетанного действия токсинов
Между тем от токсиколога-эксперта справедливо ждут четкой и вполне определенной рекомендации по поводу правила контроля безопасного содержания химических веществ в окружающей человека среде с учетом их комбинированного действия. Поэтому для решения подобных вопросов было предложено ввести вспомогательное понятие "основного", или "определяющего", типа комбинированного действия], принятое затем официальным методическим документом (Минздрав СССР, 1987). При выборе основного типа комбинированной токсичности следует принимать в расчет:
• преимущественное значение того типа комбинированного действия, который обнаруживается для доз (концентраций), вызывающих хроническую интоксикацию, а при острой интоксикации — для доз, близких к пороговым;
• в тех случаях, когда рассматриваемая комбинация в реальных условиях встречается главным образом в каком-то узком диапазоне соотношений между ее компонентами, преимущественное значение того типа комбинированного действия, который характерен для данного диапазона;
• в тех случаях, когда известны органы и системы, реагирование которых наиболее вовлечено в токсикодинамику и хемобиокинетику комбинированной интоксикации, преимущественное значение того типа комбинированного действия, который преобладает по сдвигам со стороны именно этих органов (систем);
• в тех случаях, когда для веществ, входящих в комбинацию, или хотя бы для одного из них специфичны особо неблагоприятные эффекты на организменном или популяционном уровне (в особенности кан-церогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию) преимущественное значение того типа комбинированного действия, которое обнаруживается по этим эффектам, в особенности если речь идет о синергизме.
Однако необходимо подчеркнуть, что вне рамок задач гигиенической регламентации не только основной тип, но и весь спектр возможных комбинационных отношений представляет не только теоретический, но и практический интерес. Так, даже если в качестве основного типа комбинированного действия, с учетом рассмотренных только что критериев, была принята аддитивность, возможное ослабление каких-то проявлений интоксикации в результате свойственного им токсикологического антагонизма может смазать ее клиническую картину, изменить отношение врача к диагностической ценности соответствующих симптомов, а возможно, и лечебную тактику.
Механизмы комбинированного токсического действия
При обнаружении аддитивности эффектов или доз токсичных веществ обычно не ставится вопрос о внутренних механизмах этого явления, которое представляется тривиальным. Напротив, анализ механизмов потенцирования, как и механизмов антагонизма, привлекает к себе внимание многих исследователей не только теоретическим интересом, но и вполне реальной практической значимостью.
Во-первых, чем более понятны эти механизмы, с тем большим доверием можно относиться к экспериментальным данным, свидетельствующим о комбинированном действии, отличном от аддитивного, и тем надежнее основываемые на этих данных практические рекомендации. Во-вторых, только на базе понимания механизмов комбинированной токсичности может быть получена возможность прогнозировать ее характер для еще не исследованных комбинаций и, ориентируясь на такой прогноз, отбирать для экспериментальной его проверки в первую очередь те из них, которые представляются наиболее неблагоприятными.
Все еще недостаточная разработанность общей теории комбинированного действия ядов делает подобный отбор случайным, а огромное множество реальных комбинаций, встречающихся в связи с многокомпонентным химическим загрязнением среды, не позволяет рассчитывать на то, что все они могут быть исследованы в эксперименте достаточно глубоко и надежно.
Не будем останавливаться подробно на возможной роли химического или физико-химического взаимодействия вредных веществ в окружающей среде, в результате которого может быть изменена их токсичность, однако токсиколог должен помнить и о такой возможности. Наибольшее внимание в этом отношении давно привлекает к себе сорбция раздражающих (пульмонотоксичных) газов на частицах аэрозолей, сочетающихся с ними, которая может сместить в более глубокие дыхательные пути основную точку приложения раздражающего действия, пролонгировать его, а вместе с тем усилить вредное действие самих частиц на легочную ткань.
При одновременном попадании разных химических загрязнителей в воду или в пищу химическая реакция между ними может привести к образованию как более, так и менее токсичных соединений. Одной из подобных ситуаций, приобретших особое значение в наше время, является образование высокотоксичных и канцерогенных хлорпроизводных алканов (хлороформа, четыреххлористого углерода и др.) в результате хлорирования воды, содержащей гуминовые и сульфокислоты. Физико-химическое взаимодействие между компонентами может играть определенную роль и в хемобиокинетике некоторых токсичных веществ, например, облегчая их резорбцию через кожу или из ЖКТ. Так, органические растворители, входящие в состав препаративных форм ряда ФОП и синтетических пиретроидов, ускоряют их всасывание из ЖКТ и этим повышают пик концентрации в крови.
