Важное место в профилактической токсикологии занимает изучение кумулятивных свойств веществ, характеризующих их способность вызывать токсический эффект при последовательном, многократном поступлении в организм. Кумулятивное действие может проявляться накоплением вещества в организме и образованием депо (материальная кумуляция) либо накоплением (суммацией) эффекта (функциональная кумуляция).
Как правило, материальной кумуляции сопутствуют функциональные изменения, связанные с токсическим действием накапливающегося в организме вещества, хотя может иметь место и бессимптомное носительство. В обычных условиях эти изменения по своей интенсивности существенно ниже, чем те, которые могли бы возникнуть при интенсивном выходе вещества из депо, что наблюдается при чрезвычайных нагрузках, инфекционных заболеваниях, охлаждении и т.д.
В профилактической токсикологии наиболее изученной и используемой в качестве критериальной и патофизиологической основы оценки кумулятивных свойств вещества является функциональная кумуляция, материальной основой которой служит постоянное поступление в организм токсического агента или образование его активных метаболитов в количестве, достаточном для формирования патологических или предпатологических изменеОтмечены четыре типа зависимости характера и степени кумуляции от количества химического вещества:
• кумулятивное действие вещества уменьшается при снижении величины ежедневно вводимой дозы. Подобные вещества, как правило, мало опасны с точки зрения способности вызывать хронические отравления;
• кумулятивный эффект не зависит от величины ежедневной дозы. Такие вещества более опасны, так как способны вызывать хронические интоксикации;
• кумулятивный эффект возрастает при уменьшении дозы вводимого вещества. Такого рода соединения наиболее опасны, поскольку способны вызывать хроническую интоксикацию в очень малых количествах;
• кумулятивный эффект претерпевает фазовые изменения. Он может увеличиваться с уменьшением дозы, а затем снижаться. Может также вновь усиливаться при продолжении введения вещества в начальных дозах.
В отечественной профилактической токсикологии наибольшее распространение получили два метода оценки функциональной кумуляции. Первый метод, предложенный Ю.С.Каганом и В.В.Станкевичем, основан на ежедневном введении в организм подопытных животных равных доз вещества, в долях от LD50.
Обычно затравки производятся ежедневно в дозах 0,1; 0,05; 0,02 LD50, хотя допустимы пределы от 0,2 до 0,01 LD50. Для прогнозирования хронического эффекта рекомендуется брать несколько (2—3) доз.
Второй метод "Тест субхронической токсичности" основан на ежедневном введении животным вещества в нарастающих дозах через равные промежутки времени, всего в течение 24±4 дня.
Первые 4 дня животные получают по 0,1 LD50, 5—8-й день —0,15, 9-12-й день —0,22, 13—16-й день — 0,34, 17—20-й день — 0,5, 21—24-й день — 0,75 LD50. Наивысшая доза, вводимая на 25—28-й день, — 1,12 LD5q. По указанной схеме суммарная доза составляет 12,8 LD50 за 24 дня.
Расчет коэффициента кумуляции в первом и втором случаях проводится по формуле: K=LD50/LD50, где LD50 — суммарная среднесмертельная доза вещества при многократном введении; LD50 — смертельная доза вещества при однократном введении; Kcum — коэффициент кумуляции.
Как показывает опыт профилактической токсикологии, оба метода достаточно информативны. Преимущество первого заключается в возможности получения количественной характеристики и оценки степени кумулятивности вещества; достоинства второго — в меньшей длительности эксперимента и возможности оценки адаптации к яду. Количественную оценку кумулятивное™ при использовании метода Lim можно проводить по системе, предложенной Л.И.Медведь и соавт., для оценки кумулятивности, Установленной по схеме. При этом величина Ксит для метода Lim хотя и будет несколько выше, чем при использовании метода Ю.С.Кагана и В.В. Станкевича, однако это существенно не влияет на оценку степени кумулятивности.
Исследование кумулятивных свойств вещества позволяет не только установить количественные параметры кумуляции, но и составить представление о преимущественно поражаемых органах и системах, а также о глубине этих поражений. Использование указанной информации необходимо, поскольку в ней, в конечном итоге, заложена основа понимания патогенеза интоксикации и определения методических подходов при планировании хронического эксперимента и последующих исследований.