Последние достижения в области молекулярной биологии привлекли внимание онкологов к концепции онкогена. Онкоген — ген, участвующий в позитивном конфоле клеточного размножения, активация которого приводит к фансформации. Более объемно определение онкогена как генетического элемента (сфуктурно и функционально соответствующего понятию гена, активация и экспрессия которого, вызываемые химическими, физическими, биологическими факторами или их сочетанием, индуцируют и поддерживают нерегулируемый рост, фансформацию и развитие опухоли.
Общепринято рассматривать онкогены как факторы, в норме осуществляющие конфоль за клеточным ростом и дифференцировкой. Неизмененный онкоген обычно называют протоонкогеном, а к собственно онкогенам относят лишь мутированные аллели протоонкогенов, имеющие фансформирующие свойства. Поскольку деление клетки конфолируется системой позитивных и негативных регуляторов, логично выделить доминантные и рецессивные онкогены. Первые) представляют собой гены, кодирующие белки, принимающие участие в стимуляции клеточной пролиферации (позитивные регуляторы роста), вторые (их называют также супрессорными генами, или антионкогенами) — кодируют белки, относящиеся к негативным регуляторам роста.
Активация протоонкогенов в онкогены имеет различные механизмы, часть которых хорошо изучена. Эффект доминантных онкогенов исследован более полно. Он связан либо с нарушением характера их экспрессии (гиперэкспрессия, эктопическая экспрессия, т.е. включение гена "не вовремя" или в других, не свойственных данному гену типах клеток), либо с продукцией аномального белка, возникшего в результате внутригенных мутаций, которые проявляются в гетерозиготном состоянии.
Переход клетки от нормального состояния к неконтролируемому росту определяется многоступенчатым процессом (смена каскада работающих генов), который регулируется на различных этапах клеточного цикла. На основе изменений в геномной программе развития разработана классификация доминантных онкогенов. К подобным протоон ко генам относятся некоторые факторы роста, трансмембранные рецепторы, гены цитоплазматических тирозинкиназ, серин/треонинкиназ, G-белков, ядерных и антиапоптозных белков.
Мутации в этих протоонкогенах приводят к злокачественной трансформации и возникновению опухолей, например амплификация гена N-MYC — к нейроглиобластоме, транслокация C-MYC — к лимфоме Беркитта, гиперэкспрессия и амплификация генов семейства EGF — к аденокарциноме молочной железы и яичников, точковые мутации в кодонах 12, 13, 59 или 61 семейства RAS — к миеломной болезни, раку кишечника и поджелудочной железы, индукция цАМФ-зависимого киназного каскада в семействе RAF —к карциноме желудка.
В отличие от доминантных онкогенов участие супрессорных генов в канцерогенезе установлено относительно недавно. Они имеют следующие особенности: повышенную предрасположенность гетерозигот по мутантным аллелям антионкогенов к возникновению рака, характерного для молодого возраста, потерю гетерозиготности (LOH) в районе локализации этих генов (гетерозиготные микроделеции), наличие мутаций в гомологичном аллеле того рецессивного гена, которому свойственна потеря гетерозиготности, что приводит к потере нормальной супрессорной функции.
В настоящее время известно несколько десятков рецессивных онкогенов. Наиболее изучены антионкогены RB и р53. Точковые мутации и делеции аллелей в RB-1 лежат в основе возникновения ретинобластомы. Такие же изменения в гене р53 приводят к раку легкого, молочной железы, толстой кишки. Ген ATM ответствен за развитие синдрома Луи-Бар (атаксия — телеангиэктазия) тяжелого аутосомно-рецессивного заболевания. У таких больных в 100 раз повышен риск возникновения опухолей, в основном кроветворной системы. К супрессорным генам относятся также гены NF-1 (нейрофиброматоз), NF-2 (невриномы слухового нерва), TSC2 (астроцитомы, ангиомиолипомы) и др. Ген р53 привлекает особое внимание, может быть вследствие большей изученности его.
Один из возможных путей активации протоонкогенов под влиянием химических канцерогенов — гипометилирование ДНК, что выражается в снижении уровня 5-метилцитозина.
Самое существенное в концепции "онкогена" — то, что мутации в определенных локусах протоонкогенов приводят к экспрессии онкогенов, а это в свою очередь обусловливает появление специфичных онкобелков и запуск каскада молекулярных событий, конечным результатом которых является злокачественная трансформация.
