- промоция — качественные и количественные изменения инициированных клеток, в основе которых лежит перестройка клеточного фенотипа;
- перестройка фенотипа, происходящая вследствие эпигенетических изменений (т.е. генной экспрессии), индуцированных опухолевым промотором;
- опухолевые промоторы — тканеспецифические факторы;
- промоторы неэффективны, если они применяются перед воздействием инициатора, но дают промоцирующий эффект независимо от интервала между первоначальной аппликацией инициатора и последующим применением промотора;
- для реализации программы канцерогенеза нужно интенсивное (т.е. длительное и непрерывное) воздействие промотора.
Необходимым, но не достаточным условием промоции является пролиферация инициированных клеток.
Несмотря на интенсивные исследования опухолевых промоторов in vitro и in vivo, все же механизмы их действия остаются во многом неясными. Опухолевые промоторы вызывают разнообразные изменения в клетках. Наиболее изучено их действие на клеточные мембраны, содержащие специфические рецепторы к промоторам, ингибирующее влияние на внеклеточные контакты, играющие основную роль в контроле клеточной пролиферации и дифференцировки. Все перечисленные изменения носят эпигеномный характер.
Предложенная нами следующая гипотеза помогает объяснить механизмы промоции изменениями в генной экспресии. При интенсивном действии промотора инициированные клетки функционируют в предельном или близком к нему режиме. В период, непосредственно предшествующий митозу (С2-фаза клеточного цикла), синтезируется необходимое для нормального течения митоза количество генных продуктов (например, хроматиновых белков).
Однако рано или поздно инициированные клетки становятся неспособными к работе в предельном режиме и при определенном клеточном делении происходит их "срыв", обусловленный дефицитом синтеза необходимых для клетки генных продуктов (последних все же достаточно для завершения митоза). В результате "срыва" наблюдается переключение генов, т.е. изменение генной экспрессии, что дает возможность клетке функционировать в условиях пониженного синтеза генных продуктов.
Описанные события являются первой, или ранней, стадией промоции, заканчивающейся фенотипическими изменениями инициированных клеток. В дальнейшем возможны два альтернативных пути:
1) если действие промотора прерывается или прекращается (т.е. снимается воздействие пролиферативного стимула), то клетка, синтезирующая меньшее количество генных продуктов, возвращается к первоначальному (т.е. инициированному) состоянию;
2) если интенсивное воздействие промотора продолжается, то происходит аккумуляция качественных изменений.
Это значит, что постоянный дефицит генных продуктов обусловливает изменение генной экспрессии и перестройку клеточного фенотипа.
Наконец, подобные клетки с фенотипическими изменениями достигают определенного уровня синтеза генных продуктов, при котором реверсия невозможна, даже при прекращении действия промотора. Такая клетка становится трансформированной и отличается от нормальной как генотипом, так и фенотипом. Достаточно только одного ее деления для перехода на путь профессии. Таким образом, II (поздняя) фаза промоции представляет собой качественно-количественные изменения, охватывающие период функционирования клетки в условиях переключения генной активности, завершающийся образованием неопластически трансформированных клеток (неопластическая трансформация — проявление признаков, характеризующих возможность клеток к неограниченной пролиферации и дальнейшей профессии, т.е. накоплению злокачественного потенциала).
Ряд авторов не ограничивают канцерогенез двумя рассмотренными стадиями (инициация и промоция), но включают в него также профессию и метастазирование. Не вдаваясь в подробное описание этих процессов, заметим лишь, что в основе профессии лежит генетическая нестабильность — потеря "нормального" аллеля онкогена, генная амплификация, потеря супрессорного гена, хромосомные пересфойки, дополнительные мутации. По-видимому, последние факторы также ифают основную роль в метастазировании.