MedUniver Скорая помощь
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Скорая помощь:
Скорая помощь
Частная неотложка.
Шок. Шоковые состояния.
Хирургическая патология.
Помощь при ожогах.
Краш синдром. ОПН. ОПен.
Неврологическая помощь.
Эндокринология.
Помощь при отравлениях.
Поражения глаз.
Неотложная стоматология.
Неотложная психиатрия.
Неотложные состояния.
Неотложная помощь.
УЗИ диагностика.
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Фиксация изменений ДНК при канцерогенезе. Восстановление ДНК после воздействия канцерогенов

Высокая положительная корреляция между мутагенезом и канцерогенезом не исключает возможности взаимодействия метаболитов канцерогенов с иными, чем ДНК, макромолекулами клетки, которые содержат множественные нуклеофильные участки, — РНК и белками. Ряд канцерогенов способен алкилировать транспортные РНК. Это в свою очередь ведет к нарушению трансляции мРНК и синтеза белков. Значение таких биополимеров в канцерогенезе недостаточно ясно. Тем не менее поскольку генетическая информация связана с ДНК, именно модификации последней играют ключевую роль в молекулярных событиях, конечным результатом которых является инициация канцерогенеза.

Третья фаза инициации — фиксация индуцированных изменений. Указанные выше повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клетокмишеней, способных давать пролиферативный пул. Это могут быть стволовые клетки, клетки-предшественники различных стадий зрелости, а также дифференцированные клетки, обладающие пролиферативной активностью в определенных условиях (гиперплазия, функциональная регенерация). Естественно, что повреждения ДНК могут быть "узнаны" контролирующими и защитными системами организма, поддерживающими молекулярно-клеточный гомеостаз, а затем элиминированы путем включения систем репарации.

Восстановление ДНК от повреждений осуществляется несколькими различными механизмами. В настоящее время насчитывается по крайней мере шесть подобных типов репарации: эксцизионная, фотореактивация, пострепликативная, репликативная, SOS-репарация (аварийная) и рекомбинационная. Обычно репаративные системы разделяют на две основные группы: дорепликативную репарацию, представляющую безошибочно протекающий процесс, который объединяет первые два типа из приведенной выше классификации, и пострепликативную индуцибельную репарацию, протекающую с ошибками и включающую остальные четыре типа.

Большое значение в канцерогенезе имеет эксцизионная репарация, восстанавливающая исходную структуру ДНК. В клетках, резистентных к действию канцерогенов, скорость элиминации 06-метилгуанина значительно выше, чем других алкилированных аддуктов, т.е. для тканей-мишеней характерна задержка восстановления повреждений ДНК, что в свою очередь ведет к длительной персистенции измененных оснований и искажению генетического кода. Ингибирование дорепликативной системы репарации имеет одно важное последствие: помимо того, что часть повреждений остается нерепарированными, активируется пострепликативная репарация, но она происходит с ошибками. Обычно же пострепликативное восстановление устраняет вторичные повреждения (бреши), появляющиеся в геноме в местах, оппозитных повреждению.

Известно, что разнообразные типы репарации представляют собой многоэтапные процессы, осуществляемые при помощи ферментов и контролируемые различными генами. Например, в эксцизионной репарации участвуют эндонуклеазы и гликозилазы, экзонуклеазы и полимеразы, а также полинуклеотидлигазы. Процесс пострепликативной репарации осуществляется путем синтеза ДНК de novo с помощью экзонуклеаз, полимераз, лигаз. Ферменты, участвующие в процессах репарации, и гены, контролирующие эти процессы, охарактеризованы недостаточно полно. Нерепарируемые и персистирующие в течение ряда репликаций повреждения ДНК ведут к стабильному изменению генотипа, т.е. к мутациям.

изменения днк при канцерогенезе

Понятно, что обратный переход инициированной клетки в исходное состояние представляется невозможным или же такая возможность чрезвычайно низка (как вероятность обратной мутации).

Не исключено, что ряд немутагенных химических соединений может способствовать инициации канцерогенеза другими, опосредованными механизмами без вовлечения в процесс ферментных систем и образования электрофилов. К подобным агентам относят негенотоксические канцерогены — индукторы гладкого эндоплазматического ретикулума (ДДТ, диэтилстильбэстрол), пролифераторы пероксисом (гиполипидемические средства), митохондриальные пролифераторы (метапирилен-гидрохлорид, ди-2-этилгексилфталат) и вещества смешанного действия (асбест, никель, тиоацетамид). Известно, что пролифераторы пероксисом генерируют внутриклеточное образование Н2О2.

Другие агенты инактивируют супероксиддисмутазу. В результате этих реакций происходит перекисное повреждение ДНК (разрыв нитей). С другой стороны, увеличение активности под действием указанных агентов в окислительной системе жирных кислот и образование Радикалов кислорода приводят к окислению и переокислению липидов. Продукты подобных реакций связывают тиосодержащие соединения, участвующие в репарации. Признаками негенотоксических ("эпигенетических") канцерогенов являются:

1. Отсутствие генетических эффектов:
- маловероятно превращение в электрофильную форму;
- не обнаруживаются соответствующие аддукты в ДНК;
- тесты на генотоксичность отрицательные.

2. Наличие эпигенетических эффектов:
- повреждение клеток в органе-мишени;
- стимуляция пролиферации;
- рост клонов предопухолевых клеток; нарушение межклеточных контактов.

3. Дозовые и временные зависимости эффектов:
- эффективны лишь высокие дозы при длительном применении;
- эффект полностью обратим в ранних стадиях;
- пороговость в проявлении эффектов;
- зависимость доза — эффект как для эпигенетических проявлений, так и для возникновения опухолей.

- Читать далее "Промоция. Вторая стадия канцерогенеза"


Оглавление темы "Оценка канцерогенности токсинов":
1. Стадии канцерогенеза. Многоэтапность канцерогенеза
2. Фиксация изменений ДНК при канцерогенезе. Восстановление ДНК после воздействия канцерогенов
3. Промоция. Вторая стадия канцерогенеза
4. Онкоген. Классификация и концепции онкогенов
5. Выявление канцерогенов. Первичная профилактика канцерогенеза
6. Исследование канцерогенности. Пути выявления канцерогенности
7. Регламентирование химических канцерогенов. Оценка канцерогенной опасности
8. Классификации степеней канцерогенности. Канцерогенная опасность химических веществ
9. Индивидуальные степени канцерогенности. Численные показатели химической канцерогенности
10. Влияние токсинов на репродуктивную систему. Характеристика репродукции
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта