Классификация канцерогенов по механизму действия. Закономерности канцерогенеза
В последние годы предложен другой подход к классификации канцерогенов, основанный на современных представлениях о механизмах их действия. О самих механизмах будет сказано ниже. Здесь уместно лишь привести указанную классификацию, согласно которой канцерогены могут быть разделены на генотоксические, или ДНК-тропные, и негенотоксические. Механизмы действия последних опосредованы иными, чем ДНК, структурами, т.е. их эффект осуществляется на эпигенетическом уровне.
Между воздействием канцерогена и проявлением заболевания обычно проходит довольно значительное время. Например, длительность латентного периода в случае развития лимфом составляет 2—5 лет, рака мочевого пузыря, вызванного контактом с ароматическими аминами, — 18 лет, а рак легких и мезотелиомы плевры развиваются через 20—40 лет после вдыхания асбестовой пыли, так же как и опухоли кожи после воздействия мышьяка. Длительность латентного периода во многом определяется продолжительностью и интенсивностью экспозиции организма к канцерогенному фактору, а также активностью агента.
Последняя может широко варьировать в зависимости от видовых, половых и генетических особенностей организма, а также от иммунного и гормонального статуса. Принимая во внимание, что последствия контакта с канцерогенами выявляются значительно позже контакта, необходимо определять возможную канцерогенность тех веществ, которые поступают в окружающую среду и с которыми соприкасается человек.
Установлены прямые корреляции доза — эффект (больше доза — выраженнее действие), время — эффект (длительнее время экспозиции — выраженнее опухолеродная реакция). Однако корректнее говорить об определенной закономерности доза — время — эффект. Это означает, что чем выше доза, тем короче латентный период и тем с большей частотой возникают опухоли (естественно, большое значение имеет и канцерогенная активность агента).
Указанная закономерность описывается предложенной формулой J.Iball (отношение процента животных с опухолями к проценту животных, доживших до момента обнаружения первой опухоли к среднему латентному периоду), отражающей канцерогенную активность. Этот показатель используют при сравнении канцерогенности разных опухолеиндуцирующих агентов при одинаковых стандартных условиях воздействия или при оценке сравнительной чувствительности к канцерогенному действию различных видов животных.
При анализе динамики морфологических изменений, предшествующих раку, установлена важная закономерность — стадийность. Эта закономерность описана Л.М.Шабадом (1978) как последовательная смена изменений в тканях органа-мишени от диффузной неравномерной гиперплазии, образования фокусов пролиферации до формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Важно отметить, что в ряде случаев не удается проследить все стадии. Так, при воздействии на крыс 1,2-диметилгидразином карциномы толстой кишки развивались, минуя стадию доброкачественной опухоли. Подобная картина наблюдается и при индукции ДМБА злокачественных новообразований в молочной железе.
Эффекты различной направленности и выраженности отмечены при комбинированных воздействиях. При совместной аппликации двух канцерогенов, принадлежащих к одному химическому классу, может отмечаться потенциирование эффекта — возрастание частоты индуцированных опухолей (бензидин и 2-нафтиламин усиливали канцерогенез в кишечнике крыс). Это явление получило название синканцерогенеза.
Применение веществ с различной канцерогенной активностью, но одинаковой органотропностью может выражаться в торможении возникновения опухолей (например, опухоли кожи возникают значительно реже при совместном воздействии дибенз(а)антрацена и бенз(а)антрацена, что можно объяснить конкуренцией за внутриклеточные рецепторы). Антиканцерогенный эффект может наблюдаться и при комбинации канцерогенов различных структурных классов. Так, некоторые ПАУ, введенные в организм на фоне воздействия ароматических аминов или азосоединений, тормозят печеночный канцерогенез у крыс. Этот эффект объясняется свойствами ПАУ индуцировать ферменты микросомного окисления, которые дезактивируют амино- и азосоединения.
По многочисленным данным, риск развития злокачественных опухолей увеличивается с возрастом. Возможно, по мере старения организма происходит накопление в органах-мишенях клеточных повреждений от спонтанного воздействия средовых факторов или изменяется активность иммунной и других защитных систем организма. Нельзя исключить, что именно это лежит в основе изменения с возрастом чувствительности организма к действию канцерогенных агентов.
