Классификация канцерогенов по химической структуры. Канцерогенность при различной структуре
Наиболее часто химические канцерогенные факторы классифицируют согласно их структуре и выделяют следующие группы: 1) полициклические ароматические углеводороды и гетероциклические соединения; 2) ароматические азосоединения; 3) ароматические аминосоединения; 4) нитрозосое-динения; 5) металлы и металлоиды; 6) алкилирующие канцерогенные агенты. Эта классификация относительно удобна, но ее поверхностность очевидна, так как, с одной стороны, далеко не все представители указанных групп канцерогенны, с другой — существуют агенты иной химической структуры, которые также способны вызывать рак. Вместе с тем она дает возможность ориентироваться в группах соединений, где с большей или меньшей вероятностью можно ожидать проявлений канцерогенного действия. Именно поэтому следует несколько более подробно охарактеризовать эту классификацию и агенты, входящие в нее.
Известно огромное количество ПАУ и гетероциклических соединений, которые представляют собой химические вещества с тремя и более конденсированными бензольными кольцами (20-метилхолантрен) или имеют гетероциклические атомы азота (4-нитрохинолин-N-оксид).
Первые ПАУ, вызывающие рак, были выделены в начале 30-х годов XX в. из каменноугольной смолы. Установлено, что эти вещества, как и гетероциклические соединения, способствуют развитию опухолей на месте введения. Так, при накожной аппликации бенз(а)пирена мышам возникает рак кожи, а при подкожном введении — саркомы подкожной жировой клетчатки. Не все из сотен вьщеленных агентов этой группы канцерогенны, поэтому было высказано предположение о роли электронной плотности в реализации канцерогенного эффекта. Выраженная канцерогенность характерна для соединений, в которых сочетается "К-область" (т.е. с высокой электронной плотностью) с неактивной "L-областью" (где активные атомы находятся в мезоположениях). Это позволило предсказать канцерогенность ряда бензакридинов. Однако указанное положение не является универсальной закономерностью. Диоловые эпоксиды, образующиеся в области "bay-region", более канцерогенно активны, чем диолэпоксиды, в других положениях молекулы ПАУ.
Для ароматических азосоединений характерно присутствие двух или более азогрупп. В 30-х годах XX в. японскими исследователями было показано, что азокрасители о-аминоазотолуол и диметиламиноазобензол при скармливании их крысам индуцируют у последних новообразования печени. По более поздним данным, при подкожном введении и накожной аппликации азосоединения способны вызывать опухоли в печени и мочевом пузыре, причем канцерогенный эффект зависит от химической структуры.
К ароматическим аминосоединениям относят агенты, в состав которых входят дифенил- или нафталиноподобные группировки (2-нафтиламин, бензидин).
При изучении заболеваемости профессиональным раком мочевого пузыря на анилиновых производствах в Германии впервые была установлена канцерогенность ароматических аминов. В экспериментах было выявлено, что у собак и реже у хомяков соединения этой группы индуцируют новообразования мочевого пузыря, а у крыс и мышей при различных способах введения опухоли локализуются в других органах. Высказано предположение, что канцерогенность ароматических аминов обусловлена наличием аминогрупп (вероятно, и нитрогрупп) в пара-положениях в ароматических системах независимо от характера связи между бензольными кольцами.
Общей для нитрозосоединений является наличие группы N/NO. Один из радикалов является алкильным или арильным, второй же может включать различные ароматические, амидо- или другие группы.
Различают симметричные (N-нитрозодиметиламин), несимметричные (N-нитрозометилэтиламин) и гетероциклические (N-нитрозопирролидин) нитрозосоединения. Нитрозамиды содержат амидный или эфирный радикал (N-нитрозометилмочевина). У нитраминов нитрозогруппа замещена электронно-активной нитрогруппой (N0). Установлена возможность эндогенного синтеза нитрозосоединений из химических предшественников — вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов —нитратов, нитритов, окислов азота. Канцерогенность нитрозосоединений впервые была установлена P.Magee и G.Barnes в 1956 г. Из 332 изученных соединений этой группы 87 % обладали способностью вызывать в эксперименте опухоли у животных, причем чувствительными к их действию оказались практически все исследованные биологические объекты (42 вида) — от членистоногих и моллюсков до обезьян. Большинство нитрозосоединений оказывает селективное действие и способно индуцировать опухоли различных локализаций и морфологии, причем их канцерогенность выраженно зависит от дозы и путей введения.
Как это показано в опытах на животных, канцерогенные свойства имеют некоторые химические элементы — металлы и металлоиды. В эту группу входят бериллий, кобальт, мышьяк, кадмий, свинец, никель, титан, железо, цинк, хром. Большинство названных агентов способно вызывать опухоли на месте введения, но в ряде случаев возможно индуцировать и новообразования других локализаций.
В особую группу обычно выделяют разнообразной структуры алкилирующие канцерогенные агенты: диазоалканы, лактоны, эпоксиды, альдегиды, азиридины и др. Общее свойство этих агентов (как и нитрозосоединений) — способность их алкильного радикала связываться с определенными участками макромолекул клетки (ДНК, РНК и белками). Весьма вероятно, что именно от алкилирующей способности химических веществ этой группы зависит многообразие их канцерогенных эффектов.
Свыше 30 химических соединений, являющихся продуктами жизнедеятельности низших грибов, бактерий и растений, представляют собой природные канцерогены. Подобное название, конечно, условно. Так, бенз(а)пирен и асбест можно рассматривать и в этой группе химических канцерогенов. Наиболее изучены микотоксины, прежде всего афлатоксины, а также охратоксины, сафрол, этионин, гризеофульвин, циказин, стеригматоцистин, фузариотоксин и некоторые другие. Они вызывают в основном опухоли печени, однако механизмы действия этих веществ и выраженность канцерогенных эффектов различны.