Хромосмоные аномалии в токсикологии. Мутационный груз
В 90 % случаев диагностированной беременности численные хромосомные аномалии приводят к смерти плода, т.е. в любом исследовании, в котором авторы ограничиваются изучением живорожденных, основная часть численных хромосомных аномалий будет упущена из виду. До рождения обычно доживают носители лишь немногих типов численных хромосомных аномалий (синдром Дауна — трисомия по 21-й хромосоме с частотой 1 на 1000 новорожденных и выраженной связью с возрастом матери, трисомия по 18-й и 13-й хромосомам, трисомия по Х-хромосоме — "сверхженщины", трисомия XXY — синдром Клайнфелтера и др.).
Значительная часть структурных нарушений хромосом в половых клетках, как правило, наследуется, и поэтому нельзя сделать вывод относительно их мутационного происхождения, пока не будет доказано, что оба родителя не являются носителями обнаруженной у ребенка хромосомной аберрации. В отношении чувствительности к средовым факторам структурные аберрации в половых клетках более сходны с мутациями специфического локуса в этих клетках, чем с численными аномалиями, так как оба типа аберраций связаны с изменениями в структуре генетического материала.
Для изучения мутаций в половых клетках предложено много биохимических подходов, но в настоящее время большинство из них не может быть использовано. Исследования, в которых проводилось генетическое типирование большого числа индивидов (с целью анализа популяционной структуры или в ходе выполнения программ мониторинга частоты мутаций), показали, что для широкомасштабного скрининга применим метод одномерного электрофореза, а благодаря использованию высокоразрешающего двумерного электрофореза количество белков, которые могут быть изучены в одном образце, выросло до нескольких сотен. Изучение мутационных событий, приводящих к потере функционального продукта гена, с применением количественных методов дополняет электрофоретические исследования.
Как электрофорез, так и изучение ферментативной активности были использованы для определения частоты индуцированных мутаций у мышей и дрозофилы, что дает возможность получить данные о частоте мутаций в популяциях человека, а также изучить некоторые проблемы, связанные с экстраполяцией экспериментальных данных на человека.
Для выявления мутаций в популяциях человека возможно изучение мутаций на уровне ДНК при помощи картирования с использованием рестриктаз или любым другим способом, позволяющим непосредственно обнаружить специфические изменения в структуре ДНК.
К индикаторным фенотипам, помимо хромосомных синдромов и внутриутробной гибели, относятся также "сторожевые" фенотипы, регистрируемые различными медицинскими учреждениями, изучение которых очень важно для здравоохранения. "Сторожевой" фенотип — это клиническое нарушение, которое возникает спорадически как следствие действия одного высокопенетрантного мутантного гена, имеет доминантный или сцепленный с Х-хромосомой характер наследования, наблюдается с заметной частотой и связан с пониженной жизнеспособностью, имеет одинаковое и характерное проявление и диагностируется с минимальными ошибками при родах или сразу после них.
Рождение таких индивидов имеет существенное значение для мониторинга мутаций в половых клетках, так как появление ребенка с этими отклонениями у клинически здоровых родителей будет означать мутацию, возникшую de novo. Реализация данного подхода может быть сопряжена с трудностью точной нозологической диагностики вследствие генетической гетерогенности этих фенотипов и отсутствием, как правило, хорошей клинической экспертизы. У человека существует около 2000 аутосомных доминантных признаков, но, по мнению ведущих специалистов в области медицинской генетики, в качестве "сторожевых" можно рассматривать от 22 до 41 моногенного нарушения, в том числе ахондроплазию, врожденную катаракту, синдром Марфана, полидактилию и др.
Таким образом, краткое описание типов генетических повреждений в соматических и зародышевых клетках человека мутационного происхождения и вероятности их идентификации у людей свидетельствует об их достаточной разработанности и возможности применения для оценки неблагоПриятного влияния факторов окружающей среды и величины мутационного Фуза. Мутационным грузом называют частоту наследственно обусловленной патологии, связанной с особенностями популяционной структуры населения и с влиянием факторов среды. Предотвращение роста мутационного груза, связанного с влиянием внешнесредовых факторов, вынуждает использовать вероятностный подход при оценке генетической опасности контакта человека с генотоксикантами в среде его обитания.
Решить эту задачу можно путем экспериментальных исследований потенциальной генетической опасности факторов окружающей среды и в первую очередь химических веществ антропогенного происхождения.
