Хромосомная токсикология. Влияние токсинов на хромосомы
На хромосомном уровне генетические нарушения выражаются как изменения в числе или структуре хромосом. Хотя изменения в числе хромосом обусловливают значительную долю наследственных заболеваний человека, их последствия в соматических клетках выяснены в значительно меньшей степени. Кроме того, изменения в числе хромосом в соматических клетках могут быть следствием погрешностей в приготовлении препаратов для хромосомного анализа. Изменения в структуре хромосом оценивают в соматических клетках достаточно точно, и их можно наблюдать как хромосомные аберрации или сестринские хроматидные обмены. В настоящее время эти изменения наиболее доступны для анализа генетических событий, учет которых широко используют при оценке соматических мутаций у человека (цитогенетическая дозиметрия, цитогенетический мониторинг). По данным Н.П.Бочкова, метод учета сестринских хроматидных обменов для мониторинга профессионально экспонированных групп применять нецелесообразно из-за его высокой селективности по отношению к мутагенам.
Показана способность ряда генотоксикантов (тяжелые металлы, ингредиенты резиновых смесей, непредельные углеводороды, онкостатические лекарственные препараты и др.) индуцировать хромосомные аберрации в соматических клетках человека. Микроядра (результат структурных и численных хромосомных аберраций) также могут быть использованы в эпидемиологических исследованиях в качестве индикатора этих нарушений.
Экстраполяция результатов исследований в соматических клетках человека на частоту мутаций в половых клетках и на связанные с ними последствия для здоровья крайне затруднена. Такие попытки в свое время были сделаны относительно ионизирующей радиации, что касается химических загрязнений, то возможность использования этих подходов весьма проблематична. Главной причиной является отсутствие точных доказательств влияния химических веществ в условиях производства или в быту на зародышевые клетки в популяциях людей, находящихся в контакте с генотоксикантами.
Мутации в зародышевых клетках охватывают широкий спектр как структурных, так и количественных изменений. Изучение мутаций в половых клетках предполагает количественное определение частоты именно наследуемых генетических нарушений, поскольку воздействию генотоксикантов подвергаются индивиды, а изучается частота событий у их потомства, что важно учитывать при генетическом мониторинге. Считается, что значительная часть мутаций оказывает вредное действие на здоровье человека и наследственность будущих поколений. Если ожидается увеличение частоты мутаций в половых клетках, то главной задачей является оценка повышения генетического риска и связанного с этим ухудшения состояния здоровья, обусловленного действием предполагаемого генотоксиканта или генотоксикантов.
Мониторинг мутаций может быть осуществлен путем хромосомного и биохимического анализов и изучения индикаторных фенотипов. Понятно, что при каждом из этих подходов используют анализ различных категорий генетических событий.
Хромосомные мутации в зародышевых клетках определяются примерно в 5 % случаев диагностированной беременности, что делает их анализ вполне приемлемым для изучения небольших популяций. Несбалансированный хромосомный набор (избыток или нехватка хромосомного материала) почти всегда сопровождается эффектами, снижающими жизнеспособность, что приводит к внутриутробной гибели (спонтанный аборт), рождению живых детей с аномалиями и задержкой психического развития и(или) стерильностью. Сбалансированный хромосомный набор может содержать мутации без фенотипического проявления, и, как правило, последствия мутации будут сказываться преимущественно в следующем поколении потомков вследствие образования несбалансированных хромосомных наборов.
К численным хромосомным аномалиям относятся трисомия, моносомия, триплоидия и тетраплоидия. Такие аномалии почти всегда возникают у потомства родителей, имеющих нормальные хромосомные наборы, и, следовательно, такие аномалии могут быть результатом мутаций в половых клетках.
Хотя еще не накоплено большого количества экспериментальных или эпидемиологических доказательств связи численных хромосомных аномалий с воздействием средовых факторов, увеличение частоты этих аномалий должно рассматриваться как вероятное следствие воздействия возможных мутагенов. Какая-то неизвестная часть случаев трисомии или моносомии может стать результатом постзиготического нерасхождения, но трисомия может быть унаследована от родителей (скрытых носителей) и, следовательно, может быть результатом мутаций в половых клетках в строгом смысле слова, В зародышевых клетках в ооцитах в 1—2 % случаев наблюдается аномальное число хромосом, 10 % имеют структурные перестройки, 13 % — анеуплоидные клетки. В 50 % случаев причиной спонтанных абортов, особенно на ранних стадиях, являются хромосомные мутации, приводящие к доминантной летальности, т.е. большая часть мутаций элиминируется гаметическим и зиготическим отбором.
