Хромосомные абберации под действием ФОС. Влияние ФОС на Т-клеточную цитотоксичность
Хромосомные абберации в лимфоцитах крови рабочих, длительное время подвергавшихся действию ФОС и других пестицидов, были в 2—3 раза выше, чем у контрольных лиц.
С применением большого количества современных иммунологических методов исследована способность макрофагов к представлению антигена Т-клеткам и продукции ИЛ-1, проведено определение их 1а-позитивных форм, изучены кооперативные взаимодействия между макрофагами, Т- и В-клетками, бластогенный ответ спленоцитов на митогены, продукция ИЛ-2 под влиянием 0,S,S-триметилтиофосфата. Считать установленные авторами нарушения указанных иммунных реакций характерными для всех ФОС невполне оправдано, так как данное соединение, как уже указывалось, практически не оказывает антихолинэстеразное действие.
В механизме нарушений системы иммунитета при интоксикации ФОС существенную роль играет глутатион. Так, в условиях in vitro исследовали иммунотоксическое действие 0,SS-триметилтиофосфата и вовлеченность в реализацию этого эффекта глутатиона. Преинкубация 0,S,S-триметилтиофосфата с глутатионом усиливает иммунодепрессивные свойства 0,S,S-Tpиметилтиофосфата в отношении гуморального иммунного ответа, цитотоксической активности Т-лимфоцитов и макрофагов. Сделан вывод, что 0,S,S-триметилтиофосфат оказывает свое иммунотоксическое действие прямым путем, без вовлечения в процесс клеток-супрессоров.
У лиц, подвергшихся воздействию ФОС, значительно чаще встречаются лимфопролиферативные заболевания. ФОС тормозят активность эстераз в моноцитах, цитотоксических Т-лимфоцитах, интактных и активированных лимфокинами естественных киллерах. Эти влияния ФОС ослабляют иммунологический контроль и эффекторные функции, опосредуемые данными видами клеток. Развитие лимфомы часто связано с присутствием вируса Эпштейна — Барр и человеческого герпесвируса-6, иммунитет к которым опосредуется моноцитами, Т-лимфоцитами и естественными киллерами.
Выдвигается гипотеза, что торможение активности эстераз иммунокомпетентных клеток, вызываемое ФОС, ослабляет процесс эстеразозависимой детоксикации, в результате чего способствует развитию процесса лимфомогенеза. Кроме того, при снижении активности эстераз подавляется иммунитет к таким патогенам, способствующим развитию лимфом, как герпесвирусы.
Впервые влияние ФОС на Т-клеточную цитотоксичность было описано в 1972 г.. В опытах в системе in vitro, где клетками-эффекторами являлись спленоциты мышей, а клетками-мишенями — клетки опухоли, установлено, что диизопропилфторфосфат и другие ФОС прямо пропорционально концентрации уменьшают активность Т-лимфоцитов-киллеров. Супрессия цитотоксического эффекта обусловлена необратимым ингибирова-нием так называемых активированных эстераз клеток.
Данные эстеразы приобретают активность под влиянием хемотаксического фактора или при взаимодействии клетки-эффектора и клетки-мишени. Таким образом, убедительно доказаны роль "активированных" эстераз, которые в настоящее время идентифицированы как ацетилхолинэстераза, а-нафтил-А8-ацетатэстераза и нафтилбутиратэстераза, в реализации Т-клеточной цитотоксичности, и возможность существенного снижения выраженности данной иммунной реакции антихолинэстеразными ядами. ФОС в зависимости от структуры в диапазоне концентраций от 0,1 до 1,0 ммоль ингибировали активность Т-киллеров на 5—100 %.
В реализации механизма, ингибирующего эффекты ФОС на цитотоксичность Т-лимфоцитов, существенное значение имеет связанная с эстеразной активностью проницаемость мембраны клетки-эффектора для ионов кальция и магния. В свою очередь электролитный обмен этой клетки сопряжен с внутриклеточным содержанием циклических нуклеотидов. Диизопропилфторфосфат уменьшает активацию Т-киллеров при концентрациях от 0,5 до 4 ммоль на 5-80 %.
