Токсическое влияние на лимфоциты. Пестициды и диоксины в иммунологии
В результате исследований на мышах и крысах установлено, что через 2 сут после острой интоксикации ацетонитрилом снижается индекс активности нейтрофилов, оцениваемого в НСТ-тесте. Редукция этого показателя была прямо связана с дозой яда.
Аналогичные результаты получены при изучении иммунотоксичности дихлорэтана. В случаях хронического воздействия стирола на уровне, близком к ПДК, отмечалось снижение бактерицидных свойств кожи и слизистой оболочки ротовой полости, а также фагоцитарной активности нейтрофилов.
Почти через 100 лет после открытия И.И.Мечниковым фагоцитоза в 1882 г. в организме животных и человека были обнаружены цитотоксические клетки нового типа. Это произошло в 1976 г. Такие клетки не имеют антигенных маркеров, относящихся к Т- или В-лимфоцитам (так называемые О-клетки). Предполагают, что естественные клетки-киллеры (ЕКК) происходят из предшественников Т-лимфоцитов. На поверхности ЕКК имеются антигены CD 16 и CD57 — маркеры этих клеток. При контакте с клетками опухоли, клетками, пораженными вирусами или паразитами, ксеногенными клетками, ЕКК уничтожают их. ЕКК не способны к фагоцитозу. Цитолиз клетки-мишени осуществляется при проникновении ферментов из гранул ЕКК в цитоплазму клетки-мишени. Кроме того, ЕКК обеспечивают уничтожение чужеродной клетки путем реализации "дыхательного взрыва" (поражение активными радикалами кислорода, гидроксильного радикала и т.д.). Активность ЕКК повышают интерфероны и интерлейкины.
При обследовании групп населения хлопкосеющих районов Узбекистана установлено, что интоксикация пестицидами сопровождается резким угнетением продукции Т-ростовых факторов (ИЛ-2), наиболее выраженным у подростков. При этом отмечается преимущественное угнетение активности ЕКК во всех возрастных группах. Супрессия активности ЕКК обусловлена уменьшением как количества функционально зрелых клеток, так и абсолютного числа их предшественников. Хлорсодержащие пестициды вызывают угнетение ИЛ-2 у мышей. При этом супрессия выработки ИЛ-2 у мышей проявляется независимо от Н-2 генотипа и носит транзиторный характер
Выявлено подавление активности естественных клеток-киллеров под влиянием метилхолантрена и полихлорированных бифенилов. Отмечено различное действие дитиокарбаматов на ряд иммунологических параметров in vivo и на выживаемость in vitro лимфоцитов самок мышей B6C3F1. Эффект зависел от дозы. Токсиканты по-разному воздействовали на массу вилочковой железы и селезенки, киллерную активность клеток. Диэтилдитиокарбамат и этилен-бис-дитиокарбамат в отличие от метилдитиокарбамата при введении в желудок в дозах 200, 225 и 300 мг/кг в сутки в течение 7 дней не влияли на киллерную активность клеток селезенки.
Нетоксические концентрации цинка снижают активность ЕКК в 6—20 раз. Аналогичным свойством обладают хлорид никеля, растворитель пропиленгликоль, оксид бутилола. В то же время некоторые химические вещества усиливают активность ЕКК. Так, хлорид марганца при однократном введении в дозах 10—160 мг/кг повышает естественную цитотоксичность у мышей вследствие возрастания уровня сывороточного интерферона.
При исследовании естественной цитотоксичности, отражающей функцию ЕКК, установлено ее уменьшение, прямо связанное с дозой дихлорвинил-диметилфосфата (ДДВФ).
В экспериментах на животных показано, что 2,4-Д уменьшает выраженность реакции трансплантат против хозяина и функции естественных киллеров.
Активность ЕКК и К-клеток, определяющих антителозависимую клеточную цитотоксичность, у человека снижается в прямой зависимости от концентрации этанола (но не его метаболита уксусного альдегида), что не связано с блокированием интерферона спиртом. Предполагается, что в основе уменьшения резистентности у больных алкоголизмом к вирусам и опухолям лежит прямое воздействие этанола на ЕКК. Этиловый спирт in vitro снижал активность ЕКК мышей при концентрациях 0,5, 1 и 2 % (экспозиция 4 ч) соответственно на 30, 60 и 90 %.
В проведенных нами исследованиях при острой интоксикации акрилонитрилом несущественно возрастала летальность мышей от экспериментальной инфекции, снижалась ЕД50 E.coli, значительно уменьшилось среднее эффективное время (Etso), что может быть обусловлено выявленной редукцией функции ЕКК. Установлено снижение антиинфекционной и противоопухолевой резистентности мышей различных линий при острой и хронической интоксикации соединениями мышьяка.
Интерфероны (ИФ) занимают особое место среди гуморальных факторов НРО. К первому типу ИФ относятся альфа-ИФ и бета-ИФ, индуцируемые вирусами, а также двухспиральной РНК. Эти ИФ оказывают противовирусное (в отношении клеток, пораженных вирусами) действие. Альфа-ИФ продуцируется лейкоцитами, а р-ИФ — фибробластами. ИФ подавляют размножение вирусов в инфицированных ими клетках. Вторым типом ИФ является у-ИФ (иммунный ИФ), который продуцируется Т-лимфоцитами и лимфобластами. Стимулами к образованию у-ИФ служат антигены и митогены. Гамма-ИФ обладает противовирусным и выраженным иммуномодулирующим свойствами (подавляет пролиферацию клеток и рост опухолей, усиливает функцию макрофагов, ЕКК, способствует экспрессии на клетках антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) и Fc-рецепторов, влияет на образование антител и реализацию клеточного иммунного ответа. Все соматические клетки имеют рецепторы для ИФ.
Диоксин тормозит антителопродукцию В-клетками in vitro, а человеческий у-интерферон в дозе 0,5—500 ед/мл уменьшает этот эффект. Таким образом, механизм снижения антителогенеза связан с у-интерфероном. Интерферон тормозит также вызываемый диоксином процесс фосфорилирования. Редукцию экспрессии рецепторов к ИЛ-1, подавление продукции интерферонов, ИЛ-2 и ИЛ-3, а также снижение антигенпрезентирующей способности макрофагов вызывает бенз(а)пирен.
