Алкилирующие раздражающие вещества. Механизмы раздражения алкилирующих веществ
К веществам раздражающего действия относятся алкилирующие соединения, обладающие избирательным действием на рецепторы чувствительных нервных окончаний слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей человека, вызывающие при этом рефлекторное слезотечение, блефароспазм, конъюнктивит, чиханье, кашель. Их характерная особенность в том, что они обладают раздражающим действием при низких концентрациях 103—104 мг/л.
В зависимости от основных симптомов раздражающие вещества традиционно делят на две группы: раздражающие преимущественно слизистые оболочки глаз (лакриматоры); раздражающие преимущественно слизистые оболочки верхних дыхательных путей (стерниты).
Однако эта классификация, принятая более полувека назад, во многом в настоящее время условна, особенно после появления таких веществ, как CS, CR и СН, которые могут быть отнесены как к одной, так и к другой группе. Кроме того, эти вещества вызывают раздражение кожных покровов человека. Поэтому в настоящее время за рубежом подобные вещества обычно объединяют в одну группу веществ раздражающего действия — ирританты.
В ряде стран ирританты CS и CR используются как "полицейские" газы. Армия США широко применяла вещество CS во время войны во Вьетнаме. По тактической классификации ирританты относятся к веществам, кратковременно выводящим человека из строя. Эти вещества не попадают под действие Конвенции по запрещению ХО.
Механизмы токсического действия. Во время 1-й мировой войны исследовалось и применялось большое количество (десятки) веществ раздражающего действия ("слезоточивые" и "чихательные" ОВ рефлекторного действия). Исследователей в области химии и токсикологии физиологически активных веществ интересовал вопрос, почему некоторые галоидные алкилы обладают наркотическим действием без проявления эффектов раздражения (хлороформ и др.), в то время как другие галоидные алкилы имеют выраженное раздражающее действие и не являются наркотиками (хлорпикрин, хлорацетофенон и др.).
В ходе этих исследований были выявлены определенные закономерности по связи между строением, реакционной способностью, физико-химическими свойствами и физиологической активностью различных типов соединений. В качестве примера в таблице приведены данные, иллюстрирующие основные закономерности по свойствам галоидных алкилов, галоидацетонов, галоидацетофенонов и их производных. Для сравнения в таблице включено CS как алкилирующее соединение. Галоидные алкилы, как правило, угнетают нервную систему. Раздражающее действие выражено мало вследствие недостаточной подвижности галоида и недостаточной реакционной способности по отношению к нуклеофильным группам чувствительных рецепторов слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей.
Введение в альфа-положение к атому углерода, ковалентно связанного с атомом галоида, электроотрицательных заместителей приводит к повышению реакционной способности. Так, при замене атома водорода в молекуле хлороформа (наркотическое вещество) на нитрогруппу проявляются явные свойства раздражающего вещества (хлорпикрина). Введение электроотрицательной карбонильной группы рядом с метиленовой группой, содержащей атом галогена, приводит к возникновению раздражающих свойств — переход от галоидных алкилов к галоидацетонам.
Важное значение имеет природа галогена. При переходе в ряду С1 -> ->Br -> I физиологическая активность галоидацетонов повышается, что находится в соответствии с представлениями о более выраженных алкилирующих свойствах этих соединений. Замена метальной группы на фенильную приводит к повышению подвижности атома галогена и увеличению физиологической активности. Примерами тому являются переходы от галогенацетонов к галогенацетофенонам.
Одновременно имеет место изменение целого ряда других свойств рассматриваемых соединений. При переходе от галоидацетатов к галоидацето-фенонам повышается липидофильность вещества. Так, коэффициенты распределения в системе оливковое масло — вода равны в случае хлорацетона — 1,0; хлорацетофенона — 99,0 и бромацетофенона 175,0. Благодаря выраженной липидофильности лакриматоры-ирританты легко впитываются в поверхностный слой слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей, что способствует лучшему проникновению их к окончаниям чувствительных волокон, в биомембраны слизистых оболочек глаз и быстрому взаимодействию с биомишенями. Все лакриматоры являются электрофильными реагентами с достаточно выраженной реакционной способностью — они взаимодействуют с нуклеофильными (HS~) группами рецепторов чувствительных нервных волокон.
Эти вещества обладают выраженным рефлекторным действием. Напомним, что бромпроизводные не получили широкого применения в 1-ю мировую войну по "техническим причинам" — ввиду ограничения исходного сырья в странах Европы (Франции и др.). С другой стороны, важно отметить, что галоидацетофеноны являются твердыми веществами и в этом случае имеет место действие на слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей частиц мелкодисперсного аэрозоля твердых веществ. По мнению военных химиков и токсикологов, это является важным фактором Для более эффективного проявления рефлекторного действия, чем действие паров веществ. Так, хлорацетофенон обладает более выраженными раздражающими свойствами, чем хлорпикрин. Именно так можно объяснить, почему низкие концентрации паров иприта не приводят к выраженным симптомам раздражения слизистых оболочек глаз, но вызывают их последующие тяжелые поражения.
Введение электроотрицательных заместителей в фенильное кольцо при наличии кратных связей в боковых заместителях, содержащих псевдогалоидные группы, как правило, приводит к получению более активных соединений. Примером тому является о-хлорбензальмалонодинитрила (вещество CS), обладающее выраженными свойствами раздражающего вещества.
В настоящее время наибольшее значение среди веществ раздражающего действия имеют вещества CN, CS и CR (шифры армии США), токсикологическая характеристика которых приводится ниже.
