Действие адъювантов на орально вводимые антигены. Безопасность адъювантов.
Оральная иммунизация живыми вакцинами оказалась весьма эффективной при ряде инфекций. В качестве примера можно привести живые оральные вакцины против полиомиелита и брюшного тифа. Способность неживых антигенов вызывать местный иммунный ответ обычно незначительна.
Для индуцирования секреторного иммунного ответа, как правило, необходимы большие дозы антигена. Введение антигена на слизистые покровы оказалось более эффективным для стимулирования секреторных антител, чем парентеральное введение. Хотя парентеральное введение больших доз антигена может вызывать специфическую стимуляцию лимфоидной ткани слизистых оболочек, тем не менее сильный местный иммунный ответ развивается лишь при непосредственном контакте с ними антигена. Кролики, орально иммунизированные пневмококковым антигеном, продуцировали высокие уровни специфических колостральных IgA, которые практически отсутствовали в сыворотке крови.
Обнадеживающие результаты получены при использовании в качестве адъювантов липосом и мурамилдипептида. Усиливающий эффект связывают со стимуляцией Т-клеток интерлейкинами, индуцированными адъювантами. Об оральном применении липосом в качестве адъювантов сообщений мало. Однако известно, что комплекс антигена с липосомами может взаимодействовать с эпителиальными клетками кишечника и обеспечивать местный иммунный ответ.
Стабильность в условиях желудочно-кишечного тракта, всасывание в интактном виде из содержимого кишечника и способность к переводу антигенов из Т-зависимых в Т-независимые делают липосомы перспективными в качестве оральных адъювантов для стимуляции иммунной системы слизистых оболочек. Липосомы, содержащие антиген вируса гриппа, вызывали иммунитет у мышей при интраназальном введении.
Безопасность адъювантов
Наиболее важное преимущество любых адъювантных вакцин — то, что их применение более эффективно, чем водных вакцин, и что польза от них превышает риск. Вакцинные препараты, в первую очередь, должны быть биологически безвредными. Но ни одна из существующих адъювантных вакцин не является абсолютно безопасной. Суждение о безопасности адъювантов в настоящее время базируется на проведении на токсичность, проводимых на лабораторных и других животных. Тем не менее, чтобы значительно сократить риск в применении адъювантов к ним предъявляется ряд требований, которые могут повысить безопасность либо за счет адъюванта, либо за счет комбинации адъюванта и антигена.
Адъюванты должны быть свободными от посторонних примесей, не содержать антигены, сходные с антигенами хозяина, не обладать онкогенными, тератогенными и аллергенными свойствами, а также токсичностью для миелолимфоидных клеток, легко метаболизироваться в организме. Выбирать адъювант и способ введения адъювантной вакцины необходимо с учетом избирательного действия на звенья гуморального или клеточного иммунитета, а также видовой и возрастной иммунореактивности.
Создание эффективных средств вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний обусловило заметное возрастание интереса к адъювантам. В настоящее время применяют разные природные и синтетические адъюванты.
Интерес к поиску новых адъювантов значительно возрос в связи с перспективой иммунизации людей генноинженерными субъединичными вакцинами и синтетическими пептидами. Вакцины нового типа, в отличие от существующих традиционных, не столь иммуногенны, поэтому их применение особенно нуждается в использовании эффективных адъювантов. Большое значение имело установление возможности разделения адъювантной активности и токсичности.
Это дало возможность создать нетоксичные безаллергенные адъюванты, способные значительно повысить иммунный ответ у привитых. Это можно достичь смешиванием антигена с адъювантом, включением антигена в липосомы или в иммуностимулирующий комплекс (ISCOM). Создание иммуностимулирующих комплексов подтверждает возможность сочетания высокой иммуногенности и безопасности.
По химической природе и образу действия адъюванты условно можно разделить на три категории: замедляющие освобождение антигена; активизирующие макрофаги, с секрецией лимфокинов и лимфоцитов; и оказывающие митогенетическое действие на лимфоциты.
При изготовлении вакцин для животных наиболее широко применяют ГОА и минеральные масла. Одним из наиболее перспективных новых адъювантов является мурамилдипептид, который может добавляться к синтетическим антигенам и включаться в липосомы. Коммерческие адъювантные вакцины должны быть стабильными при хранении и сохранять антигенную активность без проявления выраженных реактогенных свойств.
Цитокины, которые могут быть использованы для усиления иммунного ответа, включают интерфероны гиб, интерлейкины 4, 10 и 12.
