Нарушения на любом из этапов ферментативного биосинтеза тестостерона из холестерина могут приводить к изменениям андрогенного профиля. У развивающегося плода мужского пола это может привести к образованию гениталий промежуточного типа. Как и большинство энзимных дефектов, наследуются эти заболевания по аутосомно-рецессивному типу.
Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников редкая тяжелая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), заканчивающаяся летально у двух третей пораженных новорожденных детей. Сущность ее заключается в абсолютном дефиците всех стероидных гормонов надпочечников. У новорожденных имеются наружные гениталии женского типа и выраженная потеря соли. При рождении обнаруживают симптомы тяжелой надпочечниковой недостаточности, включающие синдром задержки роста, рвоту, диарею, гипонатриемию и гипокалиемию.
Патогенез и диагностика врожденной липоидной гиперплазии надпочечников. Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников может быть обусловлена мутациями двух разных генов. Мутации гена, кодирующего стероидогенныи активный регуляторный протеин, бывают причиной развития этого синдрома в большинстве случаев. Этот белок служит посредником быстрого входа холестерина в митохондрии, являясь экстренным регулятором стероидогенеза.
Реже причиной развития синдрома выступают мутации гена CPY11A, кодирующего фермент расщепления боковой цепи холестерина 20,22-десмолазу. При предварительных лабораторных исследованиях у детей выявляют снижение содержания глюкокортикоидов, минералокортикоидов, тестостерона и ДГТ наряду с уменьшением содержания натрия и калия. Большинство детей погибают до окончания периода новорожденности. Выжившие должны постоянно получать заместительную терапию глюко- и минералокортикоидами.
Недостаточность 3b-гидроксистероиддегидрогеназы как причина нарушения синтеза андрогенов. Одна из форм врожденной гиперплазии коры надпочечников, которая может проявляться как женским, так и мужским псевдогермафродитизмом. Подробно описана в разделе этой главы, посвященном женскому псевдогермафродитизму.
Недостаточность 17a-гидроксилазы как причина нарушения синтеза андрогенов
Недостаточность 17а-гидроксилазы характеризуется снижением количества, вплоть до полного отсутствия, половых гормонов, синтезируемых как гонадами, так и надпочечниками, при одновременном повышении синтеза минералокортикоидных предшественников. У новорожденных мужского пола половые органы развиты по промежуточному типу, в то время как у новорожденных девочек отмечают недоразвитие половых органов.
Заболевание сопровождается артериальной гипертензией различной степени выраженности и гипокалиемией. У девочек недостаточность 17а-гидроксилазы зачастую диагностируют в раннем подростковом возрасте при обследовании по поводу задержки полового развития, отсутствия вторичных половых признаков или первичной аменореи, хотя в некоторых случаях диагностика возможна уже при рождении.
Мутации гена CYP17 могут клинически проявляться в виде недостаточности 17а-гидроксилазы, 17,20-лиазы или их сочетания. При недостаточности 17а-гидроксилазы снижение содержания кортизола стимулирует синтез кортикотропина, и, хотя продукция стероидов повышается, она все равно блокируется на этапе 17а-гидроксилазы. Компенсаторно накапливаются 17-дезоксистероиды, в том числе прегненолон, прогестерон, дезоксикортикостерон и кортикостерон.
Снижение синтеза андрогенов приводит к гипогонадизму. Вследствие минералокортикоидной активности дезоксикортикостерона возникают гипернатриемия и потеря калия, увеличивается объем плазмы крови, развивается артериальная гипертензия. Обычно выявляют гипокалиемию, на фоне которой снижаются количество альдостерона сыворотки крови и активность ренина плазмы.
Диагноз подтверждают при выявлении выраженного повышения содержания 11-дезоксикортикостерона и кортикостерона сыворотки. Количество прегненолона и прогестерона слегка повышено.
Сывороточные концентрации следующих стероидов ничтожны или совсем не определяются: 17а-гидроксипрегненолона, 17а-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, ДГЭА-сульфата, андростендионаитестостерона. Концентрации эстрогенов в сыворотки крови и моче снижены, а кортикотропина, ФСГ и ЛГ — повышены. Выводимые с мочой метаболиты (17а-гидроксикортикостероиды и 17-кетостероиды) имеют недостаточную концентрацию или отсутствуют.
Возможна пренатальная диагностика: определение содержания стероидов надпочечников в амниотической жидкости.
Недостаточность 17,20-десмолазы (лиазы) как причина нарушения синтеза андрогенов
При этом синдроме блокируются пути превращения 21-углеродных стероидов (17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон) в 19-углеродные стероиды, ДГЭА-С и андростендион соответственно. Отмечают также снижение количества андрогенов, тестостерона и эстрадиола. Блокада может быть как полной, так и частичной, в зависимости от этого могут различаться клинические симптомы.
Как уже было сказано выше, ген CYP17 кодирует 17а-гидроксилазно-17,20-лиазный комплекс, а его дефекты могут приводить к недостаточности 17,20-десмолазы (лиазы). Лабораторно выявляют повышение концентрации 17-гидроксипрегненолона сыворотки, 17-гидроксипрогестерона, нормальное содержание ФСГ при повышении ЛГ, снижение тестостерона и эстрадиола, ДГЭА-сульфата, андростендиона, а также нормальное или слегка повышенное содержание прегненолона и прогестерона.
Недостаточность 17b-гидроксистероиддегидрогеназы как причина нарушения синтеза андрогенов
Диагноз этого заболевания зачастую ставят в период полового созревания лицам с мужским генотипом. Они могут воспитываться как девочки и обращаться с жалобами на отсутствие менструаций и гирсутизм, или как мальчики, и тогда обращаться с жалобами на гинекомастию и недоразвитие половых органов. У пораженных лиц мужского пола показатели вирилизации, включая клиторомегалию вплоть до микрофалоса и развитие вторичных мужских половых признаков в период полового созревания, очень напоминают таковые при недостаточности 5а-редуктазы. Все больные бесплодны.
Фермент 17b-гидроксистероиддегидрогеназа, или 17-кетостероидредуктаза, катализирует превращение андростендиона в тестостерон в яичках. Мутации гена изофермента 17b-гидроксистероиддегидрогеназы типа 3 (HSD17B3), расположенного на хромосоме 9q22, приводят к недостаточному синтезу тестостерона. Большинство их представлено миссенс/нонсенс-мутациями. Существенной корреляции между генотипом и фенотипом не выявляют.
Развитие гениталий по промежуточному типу обычно выявляют при рождении. Чаще всего имеются кли-торомегалия, сращение губно-мошоночных складок и слепой влагалищный карман. Яички нередко пальпируются в паховых каналах или губно-мошоночных складках, хотя иногда могут быть расположены и в брюшной полости. Как и при других формах мужского псевдогермафродитизма, внутренние отделы мочеполового тракта развиты нормально.
Есть придатки яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки, семявыбрасывающие протоки. Предстательная железа и производные мюллеровых протоков отсутствуют.
Характерной лабораторной находкой бывает повышенное соотношение андростендион/тестостерон, образующееся в результате увеличения количества андростендиона и снижения тестостерона. Возможна пренатальная диагностика у потомства пораженных пациентов, если у последних выявлена специфическая мутация.
