Синонимы: лентигиноз врожденный системный, лентигиноз кардиомиопатический, синдром Мойнахана (вариант синдрома LEOPARD, включающий дополнительно митральный стеноз), синдром Кейпюта—Римойна—Конигсмарка (вариант синдрома LEOPARD, описанный как сочетание лентигиноза с пороками сердца, врожденной глухотой, олигофренией, дизрафическим статусом в виде частичной синдактилии, расщепления задних отростков нижних грудных и верхних поясничных позвонков).
Определение. Наследственное заболевание, характеризующееся нарушением пигментации в сочетании с поражением ЦНС, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.
Историческая справка. В 1936 г. Е. P. Zeisler и S.W. Becker впервые описали синдром с наличием нескольких лентиго, гипертелоризма, деформации грудной клетки и прогнатизма. В 1966 г. R.J. Walther, B.J. Polansky и LA. Gratis описали семью, в которой мать, сын и дочь с генерализованным лентиго имели электрокардиографические аномалии. Наиболее полное описание синдрома выполнили в 1969 г. R.J. Gorlin и соавторы.
Они же предложили назвать данный синдром акронимом LEOPARD из начальных букв основных симптомов заболевания (L: Lentigines — лентиго; Е: Electrocardiographic conduction abnormalities — электрокардиографические нарушения проводимости; О: Ocular hypertelorism — глазной гипертелоризм; Р: Pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии; А: Abnormalities of genitalia — аномалии половых органов; R: Retardation of growth — задержка роста; D: Deafness sensorineural — нейросенсорная глухота).
Этиология и патогенез синдрома LEOPARD. Заболевание генетически неоднородное. В 90% случаев обнаружены мутации гена PTPN11 (локус 12q24.1), в остальных случаях — мутации генов RAF1 (локус 3р25) и BRAF. Первичный продукт гена PTPN11, фермент тирозинфосфатаза, участвует в процессах внутриклеточной передачи сигналов и регуляции ответа клеток на внеклеточные стимулы. Недостаточность функции фермента приводит к изменению пролиферации клеток, нарушению их дифференцировки и жизнеспособности. Первичный продукт гена RAF1 относят к семейству протеинкиназ. Он участвует в защите клеток от гибели путем апоптоза.
Активированный ген RAF1 обладает свойствами онкогена. Наследование аутосомно-доминантное, но синдром может возникнуть в результате спонтанной мутации.
Частота. В настоящее время нет точных данных о количестве пациентов с этим синдромом, до 2011 г. в медицинской литературе описано чуть более 100 случаев.
Возраст и пол. Чаще встречается у людей мужского пола. Симптомы, характерные для этого заболевания, можно обнаружить у ребенка в первые месяцы жизни. Однако существует мнение, что лентиго обнаруживается при рождении, а внекожные проявления — после полового созревания.
Поражения кожи. Вначале обнаруживаются пятна цвета «кофе с молоком». Они обычно существуют с рождения или появляются в первые месяцы жизни. Данные изменения кожи диагностируются в 75% случаев у пациентов с этим синдромом. Лентигинозные элементы возникают, как правило, с 4—5-летнего возраста, их количество может быть значительным.
В некоторых случаях у пациентов с данным синдромом лентиго отсутствует. Лентигинозные элементы имеют темно-коричневую окраску (иногда даже черную). Пигментные пятна темнее обычных веснушек, круглой или овальной формы, размерами 1—5 мм в поперечнике. Лентигинозные очаги чаще всего располагаются на коже шеи, туловища, реже — на лице, волосистой части головы, ладонях, подошвах и гениталиях. Слизистые оболочки не поражаются. С возрастом их количество нарастает и пигментация усиливается. Под влиянием УФО лентиго изменениям не подвергается. Иногда одновременно наблюдаются койло- или лейконихия.
LEOPARD-синдром
Изменения костной системы. Лицо больных треугольной формы с широко расставленными глазами (гипертелоризм), с явлениями прогнатии и низко расположенными ушными раковинами. Возможны асимметрия черепа, сглаженность затылочного бугра, выступающие теменные бугры, микроцефалия. На рентгенограммах черепа выявляются деминерализация костей, пальцевидные вдавления, аномалии турецкого седла, неполное заращение швов, асимметрия придаточных пазух.
Отмечают задержку роста и разнообразные аномалии скелета: килевидная или воронкообразная грудная клетка, крыловидные лопатки, кифоз, сколиоз, spina bifida, сращение костей шейного отдела позвоночника, гипертрофия лонных костей, гипермобильность суставов, подвывих и деформация головки бедренной кости, остеопороз различных отделов, «конская стопа».
Изменения мочеполовых органов при синдрома LEOPARD. У одной трети пациентов мужского пола с данным синдромом отмечается односторонний или двухсторонний крипторхизм. Другие аномалии (гипоспадия, дисплазия яичек, позднее появление менструаций, дефекты яичников) наблюдаются редко.
Изменения сердечно-сосудистой системы. Изменения ЭКГ могут быть обусловлены стенозом легочной артерии или субаортальным стенозом, дефектом межжелудочковой перегородки и, как результат этой патологии, гипертрофической кардиопатией. Выявляются нарушения внутрижелудочковой проводимости в виде удлиненного интервала PQ, расширения комплекса QRS. Возможны изменения зубца Р (двухфазный, отрицательный, остроконечный). Ось сердца обычно ориентирована между 60° и 120°.
Другие изменения. Нейросенсорная глухота с вторичными дефектами речи и в 30% случаев небольшое отставание в умственном развитии. Выявляются отклонения в ЭЭГ, замедление проводимости в периферических нервах.
Диагноз синдрома LEOPARD. В 1976 г. D. A. Voron и соавторы предложили два варианта критериев для диагностики данного синдрома: несколько лентиго плюс два других основных симптома; при отсутствии лентиго три основных симптома, а также наличие родственника с данным синдромом. Диагноз может быть установлен уже в первые месяцы жизни (по данным некоторых авторов, через 7,5±3,96 месяца от рождения).
Диагноз устанавливался в этих случаях по трем основным клиническим признакам: характерные черты лица (гипертелоризм, неполное заращение швов, птоз, присутствие в 100%), кардиомиопатия (в 87%), пятна цвета «кофе с молоком» (в 75%). Синдром подтверждается обязательно молекулярно-генетическими исследованиями.
Дифференцируют синдром LEOPARD с другими лентигинозами.
Течение и прогноз. Существуют полные и неполные клинические формы синдрома. Наиболее серьезными являются изменения скелета и сердца. Лентигиноз доставляет только косметические проблемы.
