Противопоказания к назначению ретиноидов. Интерфероны при лечении опухолей кожи.
Ароматические ретиноиды противопоказаны при беременности, так как обладают тератогенным эффектом. Женщинам детородного возраста беременность противопоказана в течение 2 лет после окончания их приема. Детям и молодым людям они назначаются только по жизненным показаниям.
При терапии ретиноидами противопоказано ношение контактных линз. Эти препараты не должны использоваться у больных с тяжелым поражением печени и почек. Не следует одновременно с ретиноидами назначать витамин А и тетрациклины. Этретинат уменьшает связывание белка фенитоином.
Интерфероны при лечении опухолей кожи
Интерфероны (ИФН) — группа сложных сигнальных межклеточных белков, наряду с лимфокинами и цитокинами относящихся к группе белковых гормонов и обладающих противовирусным, противомикробным, антипро-лиферативным и иммуномодулирующим свойствами.
Применение ИФН в дерматоонкологии обусловлено, в первую очередь, их противоопухолевым и иммуномодулирующим эффектами.
Выделяют 2 типа ИФН. ИФН I типа представлены 3 видами — ИФНос, ИФНр и ИФНу, различающимися по своим иммуногенным свойствам и последовательности составляющих их аминокислот. К II типу относится ИФЩ, продуцирующийся активированными Т-лим-фоцитами и Т-киллерами. В зависимости от способа производства выделяют интерферон натуральный — нИФН ирекомбинантный интерферон рИФН.
Наиболее широкое применение в дерматоонкологии нашел ИФНа, что обусловлено его антипролиферативным действием на опухолевые клетки, способностью подавлять экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, способностью подавлять ангио-генез, регулировать восстановление структурных дефектов ДНК, стимулировать клеточную дифференцировку, активизировать лизис опухолевых клеток путем повышения активности естественных клеток — киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов.
В настоящее время рекомбинантным путем получают три типа ИФНос2: ИФНос2а, ИФНос2в, ИФНос2с
При лечении базалиом внутриочаговое введение ИФНос2в в дозе 1,5 млн МЕ/сут 3 раза в неделю привело к хорошему результату в 80-100% случаев. Было отмечено, что при внутриочаговом введении ИФНа усиливает Т-клеточный ответ и оказывает анти-пролиферативное и иммуномодулирующее действие.
При внутриочаговом введении ИФН(3 по 0,5-1 млн ME в 1 мл 3 раза в неделю регресс базалиомы наблюдался в 50-100% случаев.
Внутриочаговое введение рИФНа по 3-5 млн ME еженедельно в течение 3-6 нед. привело к хорошему эффекту в 97,1% случаев; авторы рекомендавали в качестве оптимальной схемы при лечении базалиомы внутриочаговое введение ИНФа по 1,5 млн МЕ/сут 3 раза в неделю в течение 3 нед. Такая же схема рекомендуется после хирургической или лучевой терапии базалиомы, плоско клеточного рака кожи, прогрессирующей остроконечной кондиломы и меланомы.
При лечении 28 больных плоскоклеточным раком кожи рИФНа в комбинации с 13-цис-ретиноевой кислотой хороший эффект отмечался в 68% случаев, у 25% больных опухольразрешилась полностью; ремиссия продожалась 5 мес, а побочные эффекты были незначительными.
ИФНа благодаря антиангиогенному и антиретровирусному действию применяется при лечении СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. При этом наблюдается четкая зависимость клинического эффекта от дозы препарата. Так, при суточной дозе ИФНа 18-36 млн ME м 3 раза в нед хороший эффект отмечался в 40-60% случаев с полной ремиссией в 1/3 случаев; средняя продолжительность ремиссии составляла 18 мес. Прогностически благоприятными показателями назначения ИФНа являлись: уровень CD4+ клеток более 200 клеток/мл, низкий уровень эндогенного ИФНа, а также румикроглобулино.
Выраженный эффект с длительным периодом ремиссии, даже при уровне CD4+ клеток менее 200 клеток/мл, давала комбинация ИФНа в дозе 10-20 млн ME с зидовудином по 600 мг/сут. ежедневно; это обусловлено синергическим действием препаратов и хорошей их переносимостью в 50% случаев.
При идиопатическом типе саркомы Калоши высокоэффективным как в отношении ближайших, так и отдаленных результатов оказалось лимфотропное введение цитостатика про-спидина в курсовой дозе 1,5 г в комбинации с ректальными суппозиториями виферона (содержащими 500 000 ME рекомбинантного ИФНа2 и ембраностабилизирующие препараты — аскорбиновую кислоту в дозе 22 мг и токоферола ацетат — 2,5 мг) по 2 раза в день в течение 30 дней.
При сосудистых мальформациях, в частности, при кавернозных ангиоматозных невусах у младенцев, хороший эффект был получен при применении подкожно низких разовых доз ИФНа - 3 млн ME.
ИФНа также эффективен при Т-клеточной злокачественной лимфоме кожи. Ряд авторов применяли высокие дозы ИФНа — по 5млн МЕ/м7 и получили неудовлетворительные результаты. Тем самым было показано, что токсические дозы нельзя использовать при прогрессирующих формах этого заболевания, тогда как низкие и средние дозы ИФНа (до 36 млн МЕ/сут) оказались эффективными в 75-85% случаев. Рационально использовать ИФН в комбинации с другими эффективными методами лечения Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи, в частности, с ретиноидами и ПУВА-терапией.
Ряд авторов применяли ИФНа по 3 млн МЕ/м2 (с постепенным увеличением до 12 млн МЕ/м2) 3 раза в нед. в сочетании с ПУВА-терапией, что привело к полной ремиссии у 36 из 39 больных, в том числе у 5 — с III стадией, а 2 — с IV стадией; продолжительность ремиссии составила 28 мес.
Высокоэффективна комбинация ИФНа2а с этретинатом или 13-исретиноевой кислотой В одном из таких исследований назначение этретината после 3-месячного лечения ИФН позволило получить выраженный клинический эффект у каждого из 26 больных грибовидным микозом.
ИФНа и ИФНбета также используются при лечении метастазов меланомы. Эффект такой терапии был отмечен в 13-14% случаев и зависел от дозы препарата. При применении ИНФ в комбинации с цитостатиками (например, дакарбазином) эфективность лечения возрастала до 50%.
ИФНа также применяется с целью профилактики развития метастазов при меланомах с неблагоприятным прогнозом (II и III стадии). В этих случаях его вводят в больших дозах (по 20 млн МЕ/м2 внутривенно 5 дней в неделю в течение 4 нед, затем по 10 млн МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю в течение 48 нед, общая продолжительность лечения 1 год), что не только удлиняет продолжительность безрецидивного периода, но и улучшает показатель общей выживаемости, в то время, как эффект от малыхдоз препарата отмечается лишь в период лечения.
Побочные эффекты терапии ИФН в большинстве случаев незначительны. Наиболее часто это гриппоподобный синдро (с повышением температуры на 1-2°С, миалги-ями, ознобом, артропатией, потливостью), который проходит, какправило, безлечения или на фоне парацетамола. После длительного приема препаратов ИФН иногда отмечаются общая слабость, анорексия, потеря веса, летаргия, развитие которых зависит от дозы препарата. Комбинация ИФН с цитостатиками, рентгенотерапией и цитокинами может привести к угнетению костномозгового кроветворения.
ИФН в дозе 1,5 млн ME переносится хорошо. Дозы от 6 до 10 млн ME после периода адаптации также хорошо переносятся. Побочные эффекты возникают при дозах свыше 10 млн МЕ Помимо типичных для ИФН побочных эффектов могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы, в том числе, энцефалопатии, психомоторные нарушения. При применении невысоких (до 3 млн ME) доз может развиться транзиторная лейкопения; при высоких дозах в 24-50% случаев отмечается тром-боцитопения. Побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом, возникают в 30-50% случаев. Они включают тошноту, диарею, нарушение вкуса. При высоких дозах нарушается функция почек, в отдельных случаях развивается острая почечная недостаточность с нефротическим синдромом или интерстициальный нефрит; возможны алопеция, пятнисто-папулезная сыпь на туловище и конечностях, пузыри: ряд авторов наблюдали развитие пузырчатки и псориаза.
В последние годы появились сообщения об эффективности 5% крема имиквимод — антиопухолевого иммуномодулятора, стимулирующего продукцию таких цит кинов ТЫ иммунного ответа, как ИНФ б, ИЛ-2 и ИЛ-12, при лечении поверхностных базалиом, солнечного кератоза болезни Боуэна, бовеноидного па-пулеза, плоскоклеточного рака кожи, эксстрамаммарной болезни Педжета, солитарных очагов грибовидного микоза.
