В развитии Т-клеточных злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК) также важная роль принадлежит взаимодействию клеток кожи с различными цитокинами и факторами роста. Главным пусковым механизмом в этом процессе является активация Т-лимфоцитов, которая вызывает повышение продукции эпидер-мальными клетками цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-а, ФНО-а. В последующем ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-8 способствуют усилению процессов хемотаксиса лимфоцитов в эпидермис, их адгезию эпидермальными клетками и пролиферацию. Два фактора — ИФН-а и ФНО-а усиливают экспрессию молекул межклеточного взаимодействия кератиноцитами, что, прежде всего, создает условия для их взаимодействия с лимфоцитами. Выраженным стимулирующим влиянием на злокачественные лимфоциты обладает ИЛ 7 в присутствии которого значительно усиливается рост этих клеток. Повышенное содержание этого цитокина обнаруживают у больных синдромом Сезари, который является наиболее злокачественным вариантом ТЗЛК.
Указанные цитокины приводят к повышенному притоку злокачественных лимфоцитов в эпидермис, усилению их адгезии эпидермальными клетками, что способствует аккумуляции этих клеток в местах хронической стимуляции проонкогенными факторами (предположительно вирусами).
Усилению опухолевого роста у больных Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи способствует ИЛ-10, который угнетает функции клеток, осуществляющих противоопухолевую защиту — цитотоксических лимфоцитов (Т) и натуральных киллеров.
Ускоренная злокачественная прогрессия опухолей у больных грибовидным микозом сопровождается повышенной экспрессией пролифери-рующими клетками ИЛ-10 [17]. ТФР-р* также может ингибировать цитотоксические лимфоциты не оказывая влияния на резистентные к этому фактору злокачественные лимфоциты.
Параллельно у больных ТЗЛК отмечается недостаточность факторов, которые оказывают активирующее влияние на цитотоксические лимфоциты, в частности ИЛ-12. Этот интерлейкин не только непосредственно стимулирует функции цитотоксических лимфоцитов, но и стимулирует продукцию лимфоцитами важного противоопухолевого цитокина — ИФН-у. Не случайно дефицит ИЛ-10 и ИФН-у отмечается у больных с тяжело протекающими клиническими формами ЗЛК.
Таким образом, у больных злокачественными лимфомами кожи (ЗЛК) в процессе инициации опухоли происходит стимуляция ряда цитокинов играющих роль факторов — промоторов опухолевого роста. В последующем, по мере прогрессирования опухоли, нарастает дисбаланс в системе цитокинов, который проявляется интенсивной продукцией цитокинов, стимулирующих опухолевый рост, и угнетением синтеза цитокинов, ингибирующих его, что приводит к иммуносупрессии факторов противоопухолевой защиты и бесконтрольному росту опухоп
Роль цитокинов и факторов роста в развитии злокачественными лимфомами кожи более подробно будет изложена в главе, посвяшенной этим опухолям.
Многочисленные цитокины, в т.ч. и факторы роста, играют роль промоторов, инициирующих появление клона злокачественных клеток в коже при воздействии на нее канцерогенов и стимулируют дальнейшую опухолевую прогрессию. При развитии опухолей кожи во никает определенное сооотношение факторов, обладающих проканцерогенным действием и антиканцерогенными эффектами, что обычно зависит от типа опухоли и фазы опухолевой прогрессии. Существует несколько механизмов, влияющих на баланс между факторами, способствующими росту опухоли и ингибиторами опухоли. Первым из них является наследственный фактор, который определяет генетическую предрасположенность к развитию опухоли. Это может зависеть от наследственной передачи определенных аберрантных генотипов, а также от неспособности организма полноценно продуцировать цитокины, обладающие противоопухолевой активностью.
Возможно, генетические изменения в клетках под воздействием канцерогенов являются сигнальными путями для стимуляции проканцерогенных цитокинов. Например, продукция кератиноцита-ми ТФР-р в несколько раз увеличивается после активации v-ras онкогенов.
Следующим механизмом может быть мутация гена опухолевой супрессии в процессе канцерогенеза, что может способствовать как опухолевой прогрессии, так и резистентности опухоли к противоопухолевымцитокинам. Так, при ме-ланомах отмечается потеря клетками опухоли способности реагировать на ингибирующие эффекты ТФР-р, что является следствием мутации гена опухолевой супрессии р53. При мела-номе происходит также мутация других генов опухолевой супрессии, в частности, белка тиро-зинфосфатазы. Функциональная недостаточность этого фермента может нарушать регуляцию рецепторов тирозинкиназы на мела-номных клетках. Такие цитокины, как (5ФРФ, ФРК и ТФР-р являются факторами роста, стимулирующими активность экспрессии рецепторов тирозинкиназы на клетках. Активность этих рецепторов может пролонгировать пролиферацию опухолевых клеток в ответ на воздействие определенных факторов роста.
Дальнейшие исследования этих механизмов являются решающими в проблеме изучения регуляции кожного канцерогенеза. Знание факторов, которые регулируют баланс между функциями цитокинов, стимулирующих и ингибирующих развитие опухоли, является кардинальным в понимании биологии опухолевого процесса и фармакотерапии злокачественных заболеваний.
