Тромбоспондин — тример из 180 протеинов. Играет важную роль в регуляции роста сосудов. Ингибирует неоваскуляризацию in vivo и in vitro. Препятствует хемотаксису эндотелиальных клеток к их факторам роста. Этот фактор закодирован в гене, ответственном за подавление опухолевого роста. Отсутствие его может способствовать малигнизации.
Талидомид — низкомолекулярное соединение с тератогенной активностью. Иногда применяется при лечении системной красной волчанки, лепры, афтозных язв у больных СПИДом. Талидомид и его метаболиты ингибируют ангиогенез.
Стероидные гормоны. Кортикостероидные и другие стероидные гормоны подавляют ангиогенез и в связи с этим используются при лечении гемангиом.
Аналоги фумагиллина, полученные из грибка Aspergillus fumigatus, в большей степени ингибируют ангиогенез и малотоксичны. Эффективность применения их при саркоме Калоши изучается.
Тромбоцигарныи фактор-4. Это гепаринсвязывающий протеин, ингибирующий неоваскуляризацию опухоли. Подавление ангиогенеза рекомбинантным тромбоцитарным фактором-4 было доказано в опытах на культурах опухолевых клеток и кератиноцитов. Эффективность этого пептида при лечении саркомы Капощи изучается.
Ангиостатин — пептид, являющийся фрагментом плазминогена. Впервые выделен у мыши после пересадки ей клеток карциномы легких, препятствовал возникновению метастазов после иссечения первичной опухоли. В отличие от плазминогена ингибирует рост эндотелиальных клеток in vitro и подавляет рост карциномы легких в опытах на мышах.
Ингерлейкин 12 ингибирует ангиогенез in vitro и в опытах на мышах, что может быть обусловлено стимуляцией выработки g-интерферона.
Модуляторы ангиогенеза
Синдеканы и рецепторы факторов роста.
Сульфат гепарина — гликопротеин, который обнаруживается на поверхности любой клетки. Одной из его функций является привлечение стимуляторов ангиогенеза к поверхности клетки. Количество сульфата гепарина модулируется ферментом гепариназой, которая разрушает сульфат гепарина. Этот фермент в больших количествах находят на поверхности опухолевых клеток. Сульфат гепарина прикрепляется к поверхности клеток при помощи протеинов группы синдекана.
Синдекан служит корецептором для стимуляторов ангиогенеза и способствует связыванию стимуляторов ангиогенеза с их рецепторами. В настоящее время выделяют 4 представителя семейства синдекана. Наиболее широко распространен синдекан 1. Его обнаруживают в большом количестве в свежих ранах и в свежей грануляционной ткани, но после заживления раны он не выявляется. Другие синдеканы менее распространены, и их функции изучены недостаточно.
Эндотелиальные интегрины — молекулы, расположенные на поверхности клеток, способствующие прикреплению клеток к различным субстратам. Интегрины — гетеродимеры, содержащие а- и бета-цепи Различная комбинация этих цепей определяет родство с различными веществам. В частности, эндотелиальные клетки, участвующие в васкуляризации опухоли, выделяют интегрин аVb3. Антагонисты этого интегрина приводят к гибели эндотелиальных клеток и тем самым способствуют регрессу опухоли.
Использование ингибиторов ангиогенеза в противоопухолевой терапии может оказаться весьма перспективным.
Сформированные в результате ангиогенеза сосуды, наряду с опухолевой стромой, ее клетками и экстрацеллюлярным матриксом, оказывают модифицирующее влияние на саму опухоль. Ангиогенез играет важную роль в развитии и течении таких злокачественных опухолей кожи, как базалиома, плоскоклеточный рак кожи и меланома. В частности, метастазы меланомы содержат большее количество сосудов по сравнению с меланомоопасным невусом. В развитии меланомы и плоскоклеточного рака кожи важная роль принадлежит основному фибробластическому стимулятору ангиогенеза (3FGF; изучается также влияние этого пептида на развитие базалиомы.
В клеточных культурах меланомы были выделены низко молекулярные пептиды, названые хемокинами. Одним из них является интерлейкин 8. Он привлекает нейтрофилы и моноциты, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, способен вызывать инфильтрацию опухоли макрофагами и при определенных условиях стимулировать секрецию факторов ангиогенеза макрофагами.
При изучении феномена метастазирования поверхностной, но хорошо васкуляризированной меланомы было установлено, что ангиогенные эндотелиальные клетки вырабатывают интерлейкин 6, препятствующий развитию меланомы; метастазирование же связано с появлением клеток, устойчивых к действию интерлейкина 6.
Для лечения базалиомы и плоскоклеточного рака кожи используют обкалывание опухолей интерфероном а-2а и ос-2в , иногда в комбинации с ароматическими ретиноидами.
Недавно было установлено, что интерферон подавляет выработку опухолевыми клетками человека pFGF. Хотя результаты клинического использования рекомбинантного интерферона а в лечение меланомы остаются неудовлетворительными, его назначение после резекции первичной меланомы и терапевтической лимфаденэктомии увеличивает как 5-летнюю выживаемость, так и продолжительность безрецидивного периода.
Новым подходом к лечению меланомы является «генная терапия», один из методов которой заключается во введении в кожу ретровирусов, аденовирусов или аденоассоциированных вирусов, гены которых могут включать генетические последовательности негативных регуляторов факторов роста, генов эндогенных ингибиторов ангиогенеза, таких как ангиостатин и тромбоспондин, а также генов, кодирующих протеины, нарушающие передачу сигналов для внутриклеточных факторов роста.
