На преодоление перечисленных выше препятствий направлены существующие подходы к иммунотерапии опухолей. Иммунизация синтетическими пептидами антигенов опухолей с оптимальной структурой для связывания с молекулами гистосовместимости МНС класса I сейчас используется довольно широко, и в отдельных случаях показан положительный клинический эффект.
Для усиления иммунных ответов на опухолевые клетки применяют адъювантную терапию. Адаптивная иммунотерапия основана на извлечении из организма больного лимфоцитов с целью их стимуляции цитокинами in vitro для обеспечения оптимальных условий стимуляции CTL и NK-клеток с последующим их введением тому же больному.
Интересный пример преодоления естественной толерантности к антигенам лейкозных клеток показан недавно группой Н. Stauss. Для адаптивной иммунотерапии применялись клетки аллогенного донора, стимулированные генетически модифицированными клетками дрозофилы, несущими молекулу МНС класса I реципиента в ассоциации с пептидом антигена WT-l,a также комплекс молекул, участвующих в адгезии и костимуляции Т-лимфоцитов. В этом случае был эффект так называемого «аллорестриктированного распознавания», основанный на том, что Т-лимфоциты донора, проходя в свое время внутритимусную негативную селекцию, «видели» иную комбинацию молекулы МНС с пептидом WYT-1, чем та, с которой они встретились в организме реципиента.
Таким образом, высоко аффинные клоны, способные распознать комплекс пептида WT-1 с молекулой МНС аллогенного реципиента, не погибли в результате негативной селекции и сохранились в репертуаре Т-клеток. Исследователям оставалось выделить клоны нужной специфичности и использовать для клеточной терапии.
Для преодоления естественной толерантности к антигенам опухолевых клеток используются также гибридные белки — бифункциональные рекомбинантные реагенты, состоящие из фрагментов вариабельных областей антител, специфичных кдифференцировочным антигенам опухолевых клеток, и фрагментов молекул суперантигенов — веществ, способных «включать» эффекторные функции большого числа Т-клеток. Такие конструкции способны «перенаправлять» литическую функцию CTL и заставлять их уничтожать опухолевые клетки.
Такие же бифункциональные реагенты могут содержать в своей структуре функциональные фрагменты молекул цитокинов для облегчения индукции собственного противоопухолевого иммунитета. С целью обеспечения продолжительной экспрессии молекул, необходимых для индукции противоопухолевого иммунитета, используют методы «генной терапии» рака путем создания аденовирусных или иных векторов, способных доставить нужный ген в опухолевую клетку и заставить ее продуцировать нужный цитокин или костимулирующий лиганд. Наиболее интересными цитокинами в этом плане в последнее время являются ИЛ-12 и GM-CSF — ключевые цитокины, обеспечивающие преодоление дефицита в костимуляции ответов на опухолевые клетки и способные направить иммунный ответ на продукцию цитокинов первого типа, оптимальных для развития противоопухолевого ответа. С целью преодоления этого дефицита предпринимаются также попытки индукции иммунитета вакцинациями дендритными клетками, нагруженными лизатами опухолевых клеток, петидами опухолевых антигенов, либо трансфецированными генетическими конструкциями для их экспрессии. С этой целью дендритные клетки, являющиеся самым эффективным типом профессиональных АРС при инициации иммунного ответа, могут быть выращены из моноцитов больного в культуре in vitro с добавлением цитокинов ИЛ-4 и GM-CSF.
Для преодоления трудностей, связанных с различиями в процессинге опухолевых антигенов в различных типах клеток, большое внимание уделяется поиску и оптимизации Т-кле-точных эпитопов, способных «завести» эффективный иммунный ответ как CTL, так и Т-хелперов. Одним из интересных примеров такой оптимизации является применение технологии MAP (Multiple antigenic peptides) для стимуляции иммунного ответа на опухолевые клетки. С использованием этой технологии в лаборатории механизмов регуляции иммунитета НИИ канцерогенеза РОНЦ РАМН в сотрудничестве с лабораторией биотехнологии Института иммунологии МЗ РФ получены тетрамеры пептидов с последовательностями сайтов контакта молекул МНС класса I, способные вызывать в эксперименте эффективный ответ Т-клеток CD4+ in vivo независимо от индивидуальных особенностей спектра молекул МНС реципиента. Предполагается, что использование препаратов та-ко о типа может существенно повысить эффективность вакцинаций синтетическими пептидами против широкого ряда патогенов и способствовать стимуляции иммунитета у больных, прошедших курсы хирургического лечения и радиотерапии.
Как отмечалось выше, существенным препятствием для индукции высокоэффективного иммунного ответа на опухольассоциированные антигены являются процессы негативной селекции в тимусе, приводящие к делении Т-клеточных клонов, несущих высокоаффинные рецепторы к комплексам молекул МНС с ними. Поэтому для достижения успеха в иммунотерапии опухолей представляется важным разработать подходы к управлению процессами внутритимусной селекции с тем, чтобы сконструировать новые типы терапевтических вакцин, способных специфически блокировать негативную селекцию высокоаффинных клонов и сорвать толерантность к соответствующим опухольассоциированным антигенам.
