MedUniver Дерматология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Дерматология:
Дерматология
Основы дерматологии
Опухоли кожи
Инфекции кожи и подкожной клетчатки
Болезни и уход за кожей новорожденного
Болезни и уход за кожей детей
Лимфомы кожи
Фиброматозы кожи
Книги по дерматологии
Косметология:
Уход за волосами
Уход за лицом
Уход за телом
Уход за ногтями
Косметика и макияж
Советы косметолога
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Клеточный противоопухолевый иммунитет

По мере углубления наших знаний о природе противоопухолевого иммунного ответа стало очевидным, что взаимодействия между иммунной системой и опухолью следуют общим закономерностям, открытым иммунологами в последней четверти XX века. Первая из них заключается в том, что специфическое отторжение опухолевых клеток осуществляется Т-клетками CD8+ с цитотоксической функцией (CTL). Т-клетки несут антигенсвязывающие рецепторы (TCR), гены которых об разуются путем реаранжировки генных сегментов на ранних стадиях развития Т-лимфоци-тов. Рецепторы Т-клеток обладают врожденной способностью к распознаванию молекул гистосовместимости (молекул МНС — major histocompatibility complex), связанных с пептидами внутриклеточных белковых антигенов. На ранних стадиях развития Т-клеток в тимусе процесс реаранжировки генов TCR тесно связан со способностью образующегося продукта к взаимодействию с собственными молекулами МНС организма. Если реа-ранжировка не приводит к образованию рецептора, способного к взаимодействию со «своими» молекулами ДНС, развивающаяся Т-клетка погибает «от забвения» («death by neglect»). Если реаранжировка успешна, активность рекомбиназ, осуществляющих ее, исчезает, и Т-клетка получает шанс выжить и мигрировать из тимуса в периферические лимфоидные органы.

Этот процесс называемый позитивной селекцией, перекрывается по времени с другим процессом — негативной селекцией, задача которой состоит в том, чтобы уничтожить Т-клетки, рецепторы которых «слишком хорошо» взаимодействуют с собственными молекулами МНС хозяина и, являясь аутоагрессивными, могут разрушить организм.

Слишком «сильный» сигнал, получаемый Т-клеткой с высокоаффинным рецептором к индивидуальному комплексу молекулы МНС с пептидом на ранних стадиях развития в тимусе, приводит к ее гибели по механизму апоптоза. Таким образом, в тимусе отбираются клоны Т-клеток с рецепторами, способными к низкоаффинному взаимодействию с молекулами МНС организма хозяина. Как было недавно показано, в стромальных клетках тимуса имеет место экспрессия очень широкого спектра антигенов, включая сугубо тканеспецифические. Эта особенность создает возможность «подготовки» развивающегося репертуара Т-клеток к встрече с периферическими антигенами. Баланс между процессами позитивной и негативной селекции определяет толерантность иммунной системы организма к «своему», способности отличать «свое» от «чужого» и, как будет показано далее, диктует ограничения силы и эффективности иммунного ответа на антигены опухолей.

опухоль кожи

Молекулы МНС класса I выполняют роль своего рода рецепторов для связывания с пептидами внутриклеточных цитоплазматических белков, разрушенных протеасомой. Постоянная транспортировка этих рецепторов на поверхность клетки и мембранный обмен дает возможность Т-клеткам CD8+, находясь снаружи, «увидеть», что происходит внутри клетки и не появились ли в ней вирусные или мутантные белки. Для молекул МНС реальной популяции характерна весьма высокая аллельная гетерогенность, которой обусловлены различия в специфичности связывания с пептидами. Эта специфичность определяется наличием определенных якорных остатков в С- и N-концевой областях пептида длиной 8-10 аминокислотных остатков. Для связывания с различными аллельными формами молекул МНС комбинации и положение таких якорных остатков различны. По этой причине у различных индивидуумов молекулы МНС презентируют различные пептиды даже одного и того же белка одного и того же патогена. Различия в стабильности пептидов и иммуногенности индивидуальных комплексов с молекулами МНС определяют индивидуальные различия в эффективности иммунного ответа на один и тот же патоген у конкретных пациентов.

Это обстоятельство порождает дополнительный уровень сложности в разработке экспериментальных и клинических подходов к иммунотерапии рака, поскольку делает необходимым не только поиск потенциальных антигенов-мишеней такой иммунотерапии, но и типирование молекул МНС пациента с последующим анализом перспективности такой иммунотерапии.

Успешная активация Т-клетки на периферии возможна, если она получит два сигнала — антигенепецифический (молекула МНС, связанная с антигенным пептидом) и кости-муляторный. В качестве костимуляторных сигналов могут выступать лимфокины, секретируемые антигенпрезентирующими клетками (АРС), включая ИЛ-1, а также сигналв1, получаемые Т-клеткой при прямом контактном взаимодействии акцессорных молекул на поверхности Т-клетки с лигандами на АРС. Последние включают пары взаимодействий CD4 CD8 Т-клеток с мономорфными детерминантами молекул МНС класса II и класса 1, LFA-1 с ICAM-1, 2 или 3, CD2 с LFA-3 (CD48), CD40 с CD40L, CD28 с B7.1(CD80) и B7.2(CD86), a также 4-lBB(CD137) с 4-lBBL(CD137L). В качестве такого сигнала далее участвуют лимфокины, секретируемые активированнвши Т-клетками, например ИЛ-2, поддерживающий их пролиферацию.

Важной особенностью второго сигнала является то, что в отсутствие некоторых или всех его компонентов Т-клетка, получающая антигенспецифический сигнал, может впасть в состояние анергии и не выполнить эффек-торных функций. Костимуляция оптимальна, если Т-клетка реагирует с АРС, специализированной для выполнения антигенпрезентирующей функции — так называемой профессиональной антигенпрезентирующей клеткой. В качестве таких АРС в организме выступают дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. При инициации иммунного ответа наиболее важным типом, по всей видимости, являются дендритные клетки костномозгового происхождения (в коже — клетки Лангерганса), экспрессирующие на низком уровне костимуляторный лиганд CD86, способные к чрезвычайно активному пино-цитозу и захвату антигенов в «незрелом» состоянии и теряющие эту способность при созревании под воздействием продуктов патогенных микроорганизмов либо цитокинов Т-клеток и стимулированных моноцитов (TNF-oc, ИЛ-1, ИЛ-6).

Важной особенностью ответа на опухолевые клетки является то, что они, как правило, не являются профессиональными АРС и поэтому неспособны обеспечить всю последовательность событий, необходимых для оптимальной активации Т-клеток. В связи с этим особую важность приобретают функции профессиональных АРС, способных опосредовать ответ на антигены опухолевых клеток.

- Читать далее "Модели противоопухолевого иммунитета"


Оглавление темы "Антигены опухолей. Ангиогенез.":
1. Морфология различий экспериментальных опухолей кожи.
2. Клеточный противоопухолевый иммунитет
3. Модели противоопухолевого иммунитета
4. Антигены опухолевых клеток. Определение антигенов опухолевых клеток.
5. Активация противоопухолевого иммунитета.
6. Современная иммунотерапия опухолей.
7. Оценка специфического противоопухолевого иммунитета.
8. Ангиогенез опухоли. Рост кровеносных сосудов.
9. Ангиогенные факторы роста опухоли.
10. Ингибиторы ангиогенеза опухоли. Модуляторы ангиогенеза.
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта