Роль нарушения апоптоза в развитии злокачественных лимфом кожи.
В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественной пролиферации клеток. Апоптоз — форма программированной физиологической гибели клетки, являющейся результатом реализации ее генетической программы. Механизм апоптоза довольно сложен, в нем участвуют система цитокинов, молекулярные межклеточные взаимодействия, гормоны, ионы Са2+, причем в зависимости от ситуации один и тот же фактор может как индуцировать, так и подавлять развитие апоптоза. Апоптоз опосредует удаление пула нефункционируюших незрелых лимфоцитов, то есть является эффективным способом удаления клеток с генетическими повреждениями. При подавлении апоптоза создаются условия для пролиферации клеток.
Белок р53, который активно участвует в механизме апоптоза, является онкосупрессором, поскольку трансформирует сигнал о нерепарированных разрывах цепей ДНК в сигнал к развитию апоптоза. Иными словами, присутствие р53 приводит к гибели клеток с нарушениями в геноме. Мутации гена р53 нарушают механизм апоптоза, что приводит к выживанию таких клеток, и они становятся потенциальным источником опухолевого роста. В норме белок р53 не экспрессируется. его экспрессия индуцируется облучением, действием противоопухолевых цитостатических препаратов и другими агентами.
В качестве регулятора апоптоза, «супрессора клеточной смерти», выступают белки семейства Вс1-2 — продукты протоонкогена Вс1-2. Все гемопоэтические илимфоидные клетки содержат белок Вс1-2. Экспрессия гена Вс1-2 регулируется в процессе развития лимфоцитов. Гиперэкспрессия Вс1-2 ограничивает апоптоз, что может косвенно способствовать пролиферации клетки. Так, гиперэкспрессия Вс1-2 вследствие транслокации его гена в локус иммуноглобулинов сопряжена с развитием фолликулярной В-кле-точнойлимфомы.
Повышенную экспрессию р53 на лимфоцитах определяют у больных злокачественных лимфом кожи с наиболее тяжелым клиническим течением, в частности при таком морфологическом варианте, как крупноклеточная лимфома. Причем на опухолевых клетках узловатых очагов поражения экспрессия этого белка определяется чаще, чем на клетках очагов пятнисто-бляшечного характера. По экспрессии лимфоцитами р53 и Вс1-2 предлагают различать доброкачественные и злокачественные лим-фопролиферативные процессы в коже, а также прогнозировать исход заболевания. В то же время экспрессия маркеров апоптоза не всегда коррелирует с клинической тяжестью течения заболевания и трансформацией его в наиболее злокачественные морфологические варианты. Диагностическая и прогностическая значимость маркеров, отражающих апоптоз клеток, в клинической дерматологической практике требует дальнейших исследований.
Таким образом, с помощью моноклональных антител удается определить иммунофенотипический и генотипический профиль пролиферирующих лимфоцитов, то есть не только установить их принадлежность к определенной популяции и субпопуляции, но и охарактеризовать тип опухоли и степень опухолевой прогрессии. Основные из этих маркеров названы ниже.
Характеристика рецепторов, типичных для лимфоцитов злокачественного клона у больных злокачественными лимфомами кожи
1. Аберрантная экспрессия (коэкспрессия рецепторов Т- и В-лимфоцитов и/или Т-хелперов и Т-супрессоров. нулевые лимфоциты без Т- и В-рецепторов).
2. Лимфоциты с дефицитом экспрессии LFA (CD58).
3. Наличие рецепторов незрелых лимфоцитов - тимоцитов (CD la, CD lb, CDlc).
4. Потеря Т-лимфоцитами рецепторов одного или несколькихпан-антигенов: CD2, CD3, CD5, CD7; В-лимфоцитами антигенов CD19, CD20.
5. Экспрессия лимфоцитами белка Ki-67 — антигена ядер пролиферирующих клеток.
6. Т-лимфоциты с перестроенным Т-клеточным рецептором и В-лимфоциты с переустройством тяжелых цепей иммуноглобулиновых рецепторов, что отражает перестройки генов, кодирующих эти области.
7. Повышенная экспрессия лимфоцитами белков семейства Bel, регулирующих апоптоз.
8. Экспрессия лимфоцитами онкобелков, ответственных за процесс пролиферации клеток (онкобелки семейства с-тус и c-ras).
9. Повышение числа клеток, экспрессирующих антигены, CD43, CD44, CD45RO -клеток памяти, аффинных к коже.
10. Повышение экспрессии лимфоцитами молекул межклеточного прилипания (ICAM) и/или молекул эндотелиально-лейкоцитарного прилипания (ELAM).
Таким образом, в основе развитияу больных злокачественными лимфомами кожи лежит злокачественная пролиферация лимфоцитов, которые могут различаться по своим иммунофенотипическим и генотипическим характеристикам, что находит отражение в разнообразии клинических и морфологических вариантов ЗЛК и нередко связано с прогнозом для больных.
