Центральное место в патогенезе злокачественных лимфом кожи принадлежит развитию иммунопатологических процессов в коже, главным из которых является неконтролируемая пролиферация кленовых лимфоцитов. Понимание этих процессов напрямую связано с представлениями о мор-фофункциональных особенностях лимфоидной ткани кожи и ее взаимоотношениях с другими иммунокомпетентными структурами кожи в норме.
В отличие от главных лимфоидных органов иммунной системы организма (тимус, селезенка, лимфатические узлы) и ряда периферических органов этой системы (лимфоглоточное кольцо носоглотки, пейеровы бляшки кишечника, легочная ткань), где имеются структурно организованные лимфоидные очаги, в коже подобным образом структурированная лимфоидная ткань отсутствует. Наличие небольших скоплений лимфоидной ткани обнаруживают лишь на местах перехода кожи к слизистым оболочкам: в наружном слуховом проходе, околососковой зоне молочных желез, генитальных областях у плодов, новорожденных и взрослых.
Установлено, что лимфоидная ткань кожи осуществляет свои иммунологические функции не как фиксированная ткань, а с помощью популяции лимфоцитов, постоянно ре-циркулирующих между кожей и кровью. В эксперименте показана высокая интенсивность этой рециркуляции, которая осуществляется со скоростью 101! клеток/ч/г. Методом иммунофенотипирования с моноклональными антителами на этих лимфоцитах у здоровых лиц обнаруживают высокоаффинные, органоспецифические по отношению к коже рецепторы лимфоцитов, определяющие их аффинность к кожной ткани—CD45 RO (фенотип клеток памяти). Эти клетки обладают способностью возвращаться в те ткани, где они были первоначально стимулированы. В научной литературе для обозначения таких лимфоцитов применяют также термин «homing lymphocytes» («домашние лимфоциты»), а феномен рециркуляции лимфоцитов через кожу обозначают как «хоминговую миграцию Т-лимфоцитов в кожу».
Лимфоциты, аффинные к коже, а также регионарные лимфатические узлы, куда происходит постоянная миграция из кожи «антиген-обозначенных» клеток, по аналогии с лимфоцитами, имеющими аффинитет к эпителию кишечника и легочной ткани, в настоящее время принято обозначать как «лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей» (SALT-система). При этом некоторые авторы, учитывая топографические и функциональные особенности Т- и В-лимфоцитов в коже, различают Т-клеточную и В-клеточную лимфоидную ткань кожи.
Около 16% рециркулирующих лимфоцитов, аффинных к коже, экспрессирует кожный лимфоцитарный функциональный антиген (LFA), который, как установлено с помощью молекулярной идентификации, является изофор-мой Р-селектина гликопротеина. Этот антиген определяется на лимфоцитах, мигрирующих в кожу при развитии воспалительных дерматозов (аллергический контактный дерматит, красный плоский лишай), но не определяется в лимфоцитарных инфильтратах в других тканях. У больных ЗЛК, особенно на ранних стадиях заболевания, также обнаруживают экспрессию лимфоцитами данного антигена. Однако при быстрой опухолевой прогрессии происходит потеря лимфоцитами LFA который в значительной мере определяет межклеточные взаимодействия между лимфоцитами и эпидермальными клетками, а также между лимфоцитами и эндотелиальными клетками сосудов, что приводит к ускользанию этих клеток от иммунного противоопухолевого надзора.
Феномен «хоминга» лимфоцитов кожи связан также с экспрессией ими белка, который маркируется как CD44. Благодаря этим рецепторам осуществляется связь лимфоцитов с высоким эндотелием венул поверхностного сосудистого сплетения. Повышенная экспрессия маркеров CD45 RO и CD44 определяется уже на ранних стадиях развития ЗЛК, когда процесс носит преимущественно воспалительный характер, и сохраняется по мере прогрессирования заболевания. При сравнении экспрессии маркеров CD45 RO на лимфоцитах больных различными клиническими формами ЗЛК установлено, что чаще всего они обнаруживаются у больных с эритродермическими вариантами течения этих заболеваний. С выраженной экспрессией указанных маркеров связывают плохой прогноз заболевания. В здоровой коже постоянно можно обнаружить присутствие определенного числа лимфоцитов, локализованных преимущественно вокруг посткапиллярных венул поверхностного сосудистого сплетения, в виде микрофолликулов по ходу лимфатических капилляров, а также незначительное количество (менее 1 % всех клеток эпидермиса) внутриэпидермальных лимфоцитов. Основной физиологической функцией внутриэпидермальных лимфоцитов, подобно интраэпителиальным лимфоцитам кишечника, является участие в иммунных процессах, направленных на распознавание и элиминацию антигенного материала.
При хронической стимуляции лимфоцитов проонкогенными факторами уже на ранних этапах развития злокачественных лимфом кожи усиливается миграция лимфоцитов в кожу через посткапиллярные ве-нулы поверхностного сосудистого сплетения в дерме. Преимущественная локализация лимфоцитов в этих областях не случайна. В норме именно в посткапиллярных венулах наблюдается самый медленный кровоток, и, по-видимому, не случайно здесь находится зона взаимодействия лимфоцитов и эндотелия сосудов. Специализированные эндотелиальные клетки, выстилающие посткапиллярные венулы, — это органоспецифические зоны, которые благодаря комплементарным рецепторам на клеточных мембранах, распознаются лимфоцитами, обладающими аффинными к эндотелию сосудов рецепторами.
У больных злокачественных лимфом кожи уже на ранних стадиях заболевания при морфологическом исследовании биоптатов кожи отмечаются пролиферация сосудов типа посткапиллярных венул, увеличение их проницаемости и формирование вокруг них инфильтратов из атипичных лимфоцитов. В дальнейшем при развитии лимфопролиферативного процесса резко усиливается селективная инфильтрация злокачественными лимфоцитами указанных зон.
Непосредственный контакт между лимфоцитами и клетками специализированного высокого эндотелия посткапиллярных венул происходит с помощью адгезивных молекул эндотелиально-лимфоцитарного прилипания (ELAM-1), среди которых выделяют два важных селектина: L-селектин, который эксп-рессируется на популяции Т-лимфоцитов и представлен хоминговыми молекулами, обеспечивающими попадание Т-клеток в периферические лимфатические узлы, а также Е-селектин, который экспрессируется эндо-телиальными клетками сосудов при развитии воспалительной реакции кожи. Экспрессия этих молекул на эндотелиальных и лим-фоцитарных клетках при развитии ЗЛК возрастает, что непосредственно связано с воздействием на них цитокинов. Повышенная экспрессия адгезивных молекул эндотелиальными клетками в значительной мере определяет ин-вазивные свойства опухоли, способность к миграции опухолевых клеток в кровяное русло и, как следствие этого, плохой прогноз заболевания.
Кроме экспрессии повышенного числа молекул прилипания проникновению лимфоцитов через сосуды кожи способствует также экспрессия эндотелиальными клетками иммунноассоциативных антигенов HLA-DR. Эти маркеры также способствуют обеспечению возможности лимфоцитов, преимущественно Т-клеток памяти, рециркулировать из крови в кожу и обратно и осуществлять иммунные межклеточные взаимодействия.
Иммуноморфологическими методами установлено, что у здоровых людей в коже Т-лимфоциты составляют 90% всей популяции лимфоцитов. По сути дела, в настоящее время кожа рассматривается как периферический орган иммунной системы организма, в частности как зона представительства Т-лимфоцитов, наряду с паракортикальными зонами лимфатических узлов и периартериолярными зонами селезенки. В коже Т-лимфоциты сосредоточены преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы. В-лимфоциты присутствуют в коже в физиологических условиях в значительно меньшем количестве и располагаются в средних и глубоких слоях дермы.
В последние годы благодаря развитию иммунологии появилась возможность идентификации лимфоцитов на клеточном, молекулярном и генетическом уровне. В морфологической практике стал широко применяться метод иммунофенотипирования клеток, основанный на выявлении макромолекул, которые эксп-рессируются иммунокомпетентными клетками в процессе их дифференцировки. Эти макромолекулы получили название «CD-антитела» (от англ. clusters of differentiation — кластеры дифференцировки). С помощью моноклональных антител проводится идентификация антигенов, подтверждающих принадлежность лимфоцитов к определенной популяции, субпопуляции, а также характеризующих уровень дифференцировки лимфоцита и маркеры злокачественного роста. В таблице 1.1 представлены основные клеточные маркеры лимфоцитов по системе CD, используемые для иммунофенотипирования опухолей кожи лимфопролиферативного характера.
